腫瘤

NEJM:乳腺癌,HER2突變和克服耐藥性

作者:舒雅(編譯) 來源:醫學論壇網 日期:2022-02-15
導讀

         人表皮生長因子受體2 (HER2),一種受體酪氨酸激酶,是乳腺癌治療的主要藥物靶點和臨床生物標誌物。目前,美國食品和藥物管理局(FDA)已經批準了八種靶向HER2的藥物——三種單克隆抗體、兩種抗體-藥物偶聯物和三種口服酪氨酸激酶抑製劑。

關鍵字:  腫瘤 | 乳腺癌 

 

人表皮生長因子受體2 (HER2),一種受體酪氨酸激酶,是乳腺癌治療的主要藥物靶點和臨床生物標誌物。目前,美國食品和藥物管理局(FDA)已經批準了八種靶向HER2的藥物——三種單克隆抗體、兩種抗體-藥物偶聯物和三種口服酪氨酸激酶抑製劑。

 

但是,成功治療癌症(包括乳腺癌)的一個主要障礙是癌症產生耐藥性。因此,令人感興趣是Hanker等人最近的一份報告,描述了針對HER2的耐藥性機製。

 

 

根據免疫組化檢測(檢測HER2蛋白過表達)或熒光原位雜交(檢測HER2基因擴增),乳腺癌可以診斷為HER2陽性或HER2陰性。正常情況下,HER2與HER家族的其他成員【如人類表皮生長因子受體3 (HER3)或表皮生長因子受體】一起作為共受體發揮作用,並激活下遊信號通路,包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)–AKT通路(圖1)。然而,在HER2陽性乳腺癌中,HER2的擴增會產生大量的HER2過表達,導致構成性和不受控的HER2信號,從而驅動乳腺癌的生長。

 

圖1(A/B/C).對HER2酪氨酸激酶抑製的耐藥性

 

幾十年來,HER2靶向治療僅限於HER2陽性乳腺癌患者,因為臨床試驗表明,HER2陰性乳腺癌患者不能從HER2靶向治療藥物中獲益。然而,大約9年前,根據免疫組化檢測或熒光原位雜交,在被認為是HER2陰性的乳腺癌中發現了激活HER2突變(即HER2內部導致組成性HER2信號的突變)。

 

2004年,在非小細胞肺癌中也發現了類似的HER2突變。在2%-5%的雌激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者中發現HER2突變立即引起了人們的興趣。

 

HER2突變患者是否可以從現有的FDA批準的HER2靶向治療藥物中獲益?

 

為了測試這種可能性,對口服第二代酪氨酸激酶抑製劑奈拉替尼(neratinib)進行了三個臨床試驗,因為臨床前數據表明,奈拉替尼將是一種有效的HER2突變乳腺癌患者的藥物(圖1B)。

 

奈拉替尼單藥治療或奈拉替尼與激素療法氟維司群的聯合治療在28%-46%的HER2突變乳腺癌患者中顯示出臨床獲益,但中位無進展生存期僅為3.6-5.4個月。

 

盡管這一結果令人印象深刻,因為試驗參與者患有轉移性乳腺癌,並且以前接受過許多治療方案,但在每個試驗中,原發性和獲得性耐藥性的益處都有限。

 

在他們的研究中,Hanker和同事們發現了人類癌症中HER2和HER3的共同發生的突變,這些突變增加了HER2和HER3的活性,並降低了對HER2靶向的反應性(圖1C)。他們使用美國癌症研究項目GENIE協會的基因組數據,以及一家商業實驗室的基因組數據,來研究HER2突變乳腺癌中的HER3和PIK3CA突變。他們發現HER3和PIK3CA突變沒有同時發生,這一發現與HER3和PIK3CA處於同一途徑是一致的。因為HER 2–HER 3二聚體是PI3K–AKT通路的強激活劑,所以Hanker等人假設HER2和HER3同時突變將增強PI3K-AKT的激活。他們用計算機模擬蛋白質結構來預測突變體HER3是否能激活突變體HER2。這些模擬極大地加速了他們的研究,因為HER2激酶域很難結晶,而用傳統的蛋白質晶體學研究多重HER2突變的影響可能是不可行的。

 

最後,Hanker等人用來自HER2突變乳腺癌患者樣本的細胞株和異種移植瘤進行了實驗,以驗證基於計算機模擬數據的預測:奈拉替尼和PI3K α抑製劑【他們使用阿培利司(alpelisib)】的藥物組合可以抑製癌細胞的生長。他們發現了這兩種FDA批準的藥物之間的協同作用,從而為這些藥物在臨床試驗中的測試提供了支持。

 

這項研究顯示了分析基因組數據和計算機模擬產生假設的有效性,也表明HER3突變可能導致HER2突變乳腺癌患者對奈拉替尼等藥物產生耐藥性。SUMMIT臨床試驗支持這一結論:HER2和HER3同時發生突變的患者對奈拉替尼治療反應較差。

 

這些發現也可能與其他具有HER2突變的癌症有關,包括非小細胞肺癌、胃腸道癌症和婦科癌症。此外,由於HER3在HER2擴增的乳腺癌中發揮著中心作用,Hanker等人的研究表明,在這種情況下,突變的HER3也可能驅動原發性或獲得性耐藥。這方麵需要進一步調查。

 

原文鏈接:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2110552
 
來源:本文編譯自《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)

編輯:舒雅

 

人表皮生長因子受體2 (HER2),一種受體酪氨酸激酶,是乳腺癌治療的主要藥物靶點和臨床生物標誌物。目前,美國食品和藥物管理局(FDA)已經批準了八種靶向HER2的藥物——三種單克隆抗體、兩種抗體-藥物偶聯物和三種口服酪氨酸激酶抑製劑。

 

但是,成功治療癌症(包括乳腺癌)的一個主要障礙是癌症產生耐藥性。因此,令人感興趣是Hanker等人最近的一份報告,描述了針對HER2的耐藥性機製。

 

圖片

 

根據免疫組化檢測(檢測HER2蛋白過表達)或熒光原位雜交(檢測HER2基因擴增),乳腺癌可以診斷為HER2陽性或HER2陰性。正常情況下,HER2與HER家族的其他成員【如人類表皮生長因子受體3 (HER3)或表皮生長因子受體】一起作為共受體發揮作用,並激活下遊信號通路,包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)–AKT通路(圖1)。然而,在HER2陽性乳腺癌中,HER2的擴增會產生大量的HER2過表達,導致構成性和不受控的HER2信號,從而驅動乳腺癌的生長。

 

圖片

圖1(A/B/C).對HER2酪氨酸激酶抑製的耐藥性

 

幾十年來,HER2靶向治療僅限於HER2陽性乳腺癌患者,因為臨床試驗表明,HER2陰性乳腺癌患者不能從HER2靶向治療藥物中獲益。然而,大約9年前,根據免疫組化檢測或熒光原位雜交,在被認為是HER2陰性的乳腺癌中發現了激活HER2突變(即HER2內部導致組成性HER2信號的突變)。

 

2004年,在非小細胞肺癌中也發現了類似的HER2突變。在2%-5%的雌激素受體陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者中發現HER2突變立即引起了人們的興趣。

 

HER2突變患者是否可以從現有的FDA批準的HER2靶向治療藥物中獲益?

 

為了測試這種可能性,對口服第二代酪氨酸激酶抑製劑奈拉替尼(neratinib)進行了三個臨床試驗,因為臨床前數據表明,奈拉替尼將是一種有效的HER2突變乳腺癌患者的藥物(圖1B)。

 

奈拉替尼單藥治療或奈拉替尼與激素療法氟維司群的聯合治療在28%-46%的HER2突變乳腺癌患者中顯示出臨床獲益,但中位無進展生存期僅為3.6-5.4個月。

 

盡管這一結果令人印象深刻,因為試驗參與者患有轉移性乳腺癌,並且以前接受過許多治療方案,但在每個試驗中,原發性和獲得性耐藥性的益處都有限。

 

在他們的研究中,Hanker和同事們發現了人類癌症中HER2和HER3的共同發生的突變,這些突變增加了HER2和HER3的活性,並降低了對HER2靶向的反應性(圖1C)。他們使用美國癌症研究項目GENIE協會的基因組數據,以及一家商業實驗室的基因組數據,來研究HER2突變乳腺癌中的HER3和PIK3CA突變。他們發現HER3和PIK3CA突變沒有同時發生,這一發現與HER3和PIK3CA處於同一途徑是一致的。因為HER 2–HER 3二聚體是PI3K–AKT通路的強激活劑,所以Hanker等人假設HER2和HER3同時突變將增強PI3K-AKT的激活。他們用計算機模擬蛋白質結構來預測突變體HER3是否能激活突變體HER2。這些模擬極大地加速了他們的研究,因為HER2激酶域很難結晶,而用傳統的蛋白質晶體學研究多重HER2突變的影響可能是不可行的。

 

最後,Hanker等人用來自HER2突變乳腺癌患者樣本的細胞株和異種移植瘤進行了實驗,以驗證基於計算機模擬數據的預測:奈拉替尼和PI3K α抑製劑【他們使用阿培利司(alpelisib)】的藥物組合可以抑製癌細胞的生長。他們發現了這兩種FDA批準的藥物之間的協同作用,從而為這些藥物在臨床試驗中的測試提供了支持。

 

這項研究顯示了分析基因組數據和計算機模擬產生假設的有效性,也表明HER3突變可能導致HER2突變乳腺癌患者對奈拉替尼等藥物產生耐藥性。SUMMIT臨床試驗支持這一結論:HER2和HER3同時發生突變的患者對奈拉替尼治療反應較差。

 

這些發現也可能與其他具有HER2突變的癌症有關,包括非小細胞肺癌、胃腸道癌症和婦科癌症。此外,由於HER3在HER2擴增的乳腺癌中發揮著中心作用,Hanker等人的研究表明,在這種情況下,突變的HER3也可能驅動原發性或獲得性耐藥。這方麵需要進一步調查。

 

原文鏈接:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcibr2110552
 
來源:本文編譯自《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)
編輯:舒雅
 
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