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STM：乳腺癌轉移有希望人為控製，表觀遺傳因子CECR2或成為潛在靶點

作者：舒雅（編譯）來源：醫學論壇網日期：2022-02-15

導讀

乳腺癌是全球女性最常見的癌症。乳腺癌逐漸趨於慢性病管理，但乳腺癌轉移是威脅該類患者生命的“頭號問題”。而且轉移性乳腺癌的治療效果不佳，患者大多死於遠端轉移，包括肺、腦、骨（轉移）。

關鍵字：腫瘤 | 乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常見的癌症。乳腺癌逐漸趨於慢性病管理，但乳腺癌轉移是威脅該類患者生命的“頭號問題”。而且轉移性乳腺癌的治療效果不佳，患者大多死於遠端轉移，包括肺、腦、骨（轉移）。

2022年2月2日，在Sciense Translational Medicine雜誌上，耶魯大學嚴欽博士團隊聯合印明柱博士團隊發布了一篇名為“CECR2 drives breast cancer metastasis by promoting NF-κB signaling and macrophage-mediated immune suppression”的學術文章。

文章揭示了，乳腺癌轉移是由表觀遺傳和轉錄調節因子調控腫瘤免疫微環境後導致的結果，轉移性乳腺癌組織內更具有惰性免疫微環境。

作者分析了匹配的乳腺癌患者的原發性腫瘤和轉移瘤的轉錄組數據，發現CECR2增加腫瘤免疫微環境中的M2巨噬細胞，驅動腫瘤轉移。和原發腫瘤相比，隨著遠端轉移瘤的M2巨噬細胞增加，其免疫惰性更強。CECR2不僅與M2巨噬細胞數量增加相關，也與無遠端轉移生存率降低相關。

在實驗中證實：CECR2是小鼠模型中乳腺癌轉移所需的表觀遺傳調節劑，CECR2的缺失或藥物抑製可預防小鼠模型中的乳腺癌轉移。

CECR2對遷移、侵襲和轉移中的作用

在WST1細胞增殖和集落形成實驗中，CECR2的缺失對細胞增殖均無影響。通過組織基底膜的遷移和侵襲是轉移的關鍵步驟。通過劃痕試驗、transwell遷移試驗和侵襲試驗，我們發現CECR2的缺失使LM2細胞的遷移和侵襲能力降低了2 - 3倍，表明CECR2具有轉移前功能。

為了確定CECR2在體內轉移中的作用，作者將CECR2穩定敲除的乳腺癌細胞（LM2細胞）或對照組注入裸鼠尾靜脈。最終發現，CECR2基因敲除的乳腺癌細胞（LM2細胞）的肺定殖能力下降約5倍，並延長了荷瘤小鼠的生存期。

作者使用穩定CECR2敲除和穩定表達螢火蟲熒光素酶的4T1小鼠三陰性乳腺癌細胞做了同樣研究，證明CECR2缺失同樣減少了癌細胞侵襲，抑製了肺轉移（但沒有減少腫瘤細胞增殖）。作者更進一步發現CECR2敲除可以減少癌細胞轉移到腦、骨和肝等多個器官。

作者通過RNA-seq和ATAC-seq技術，發現CECR2與乙酰化的RELA相互作用，增加染色質可及性，激活NF-κB靶點，如CSF1、CSF2、CXCL1、TNC和VEGFA。CECR2耗損抑製NF-κB應答基因，導致腫瘤微環境中巨噬細胞總量，特別是M2巨噬細胞的減少，並抑製遠端轉移。

參考文獻：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf5473

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