大約80%的胃腸間質瘤患者都有KIT原發突變。

伊馬替尼對KIT突變的胃腸間質瘤有效，但最終患者都會產生耐藥性，主要由KIT的繼發性突變所致。已知舒尼替尼已被批準用於伊馬替尼治療失敗的晚期胃腸間質瘤。瑞普替尼（Ripretinib）是一種KIT和PDGFRA開關控製的酪氨酸激酶抑製劑(TKI)，同樣適用於既往接受過3種或3種以上的-TKI藥物（包括伊馬替尼）治療的胃腸間質瘤患者。

ASCO 2022年1月全體會議係列（January 2022 ASCO Plenary Series）發表一篇題為Ripretinib Demonstrates Comparable Efficacy & Fewer Side Effects Compared to Sunitinib in Patients with GIST Previously Treated With Imatinib的研究成果——一項隨機、開放標簽的III期INTRIGUE試驗：旨在評估利普瑞替尼與舒尼替尼在既往接受伊馬替尼治療的晚期胃腸間質瘤患者中的療效和安全性。該項國際性多中心研究涉及22個國家。

該研究中，研究團隊將453例胃腸間質瘤成年患者（包括腫瘤進展和對伊馬替尼不耐受患者）隨機分配到瑞普替尼組和舒尼替尼組。瑞普替尼組共226名，其中163名有KIT外顯子11（exon 11）原發突變；舒尼替尼組共227名，其中164名KIT有外顯子11（exon 11）原發突變。兩組分別采用150mg瑞普替尼、50mg舒尼替尼治療（1次/日，4周服用/2周停用）。

主要終點是無進展生存期（PFS），關鍵次要終點是客觀緩解率（ORR）和總生存率（OS）。試驗截止日期為2021年9月1日。

結果：

瑞普替尼的總體中位無進展生存期(mPFS)為8個月，而舒尼替尼為8.3個月。在KIT外顯子11原發突變的患者中，瑞普替尼組的mPFS為8.3個月，而舒尼替尼組為7個月【風險比（HR）0.88，p=0.360】。

瑞普替尼的總體客觀緩解率(ORR)為21.7% (49例患者)，而舒尼替尼為17.6% (40例患者)。在KIT外顯子11原發突變的患者中，瑞普替尼的ORR為23.9% (39例)，而舒尼替尼的ORR為14.6% (24例)。兩組中位OS均未達到。

與舒尼替尼相比，瑞普替尼組的3-4級不良事件的患者較少（ 65.6%：41.3%）；在臂間差異≥5%的3-4級不良事件中，瑞普替尼的事件較少【高血壓（26.7%：8.5%）手足皮膚反應（10.0%：1.3%）、中性粒細胞減少（6.3%：0%），以及中性粒細胞計數減少（7.2%：0%）】。

這些數據表明，瑞普替尼和舒尼替尼的療效相似，但是瑞普替尼的不良事件明顯要少。

“在這項大型3期試驗中，對於伊馬替尼治療後出現進展的胃腸間質瘤，並未發現瑞普替尼優於舒尼替尼。重要的是要認識到，從副作用方麵的特性考慮，瑞普替尼更為有利，其高血壓、手足皮膚反應和中性粒細胞減少症等副作用的發生率更低。這是患者治療方案選擇的一個重要考慮因素。”

–Muhammad Shaalan Beg，醫學博士，ASCO胃腸癌專家

“盡管INTRIGUE研究沒有達到其改善PFS的主要終點，但瑞普替尼和舒尼替尼的療效似乎具有可比性。雖然作為胃腸間質瘤的二線治療，瑞普替尼並不優於舒尼替尼，但瑞普替尼作為第四線或四線以後的藥物具有顯著的活性，並且仍然是FDA在這種情況下批準的唯一藥物。”

-Michael C. Heinrich，首席作者