本網訊 （記者 孫國根）複旦大學基礎醫學院的應天雷、吳豔玲科研團隊與複旦大學生命科學學院丁澦科研團隊合作，研發成功一種穩定性高、分布快、對實體腫瘤穿透性更強的全人源納米抗體偶聯藥物（UdADC），已在腫瘤類器官、腫瘤微球及腫瘤模型中均證實該新型藥物比傳統抗體偶聯藥物更具顯著優勢。 近日，該成果已發表在最新一期《細胞》（Cell）出版集團旗下雜誌《分子治療》（《Molecular Therapy》）上。

應天雷介紹，所謂全人源納米抗體是一種納米別的小抗體，基因完全來自於人類，因此團隊將其命名為“全人源納米抗體”。抗體偶聯藥物是由單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子鏈接而成，兼具了抗體藥物的腫瘤靶向性與化療藥物的強大腫瘤殺傷活性。然而，抗體偶聯藥物受限於全長抗體的分子量大、腫瘤穿透性差、瘤內擴散效率低等瓶頸問題，在實體腫瘤中的療效有待突破。

全人源納米抗體偶聯藥物（UdADC）具有穩定性高、快速分布到腫瘤部位、腫瘤滲透深、腫瘤攝取高等優良的特性。

為此，應天雷和吳豔玲科研團隊將合成生物學的設計理念與抗體工程的理論技術相融合，建立了一種創新的全人源納米抗體研發體係。研究中，團隊進一步開發了一株針對癌胚抗原5T4的高親和力全人源納米抗體n501。團隊發現，與傳統的駝源納米抗體相比，全人源納米抗體n501具有更優異的穩定性，在高溫等嚴苛的儲存條件下仍能保持抗原結合活性。團隊利用結構生物學的方法解析了n501和5T4複合物的高分辨率三維結構，結果顯示全人源納米抗體與傳統的駝源納米抗體具有非常相似的空間結構，而且n501可以同時與5T4抗原緊密結合，證實n501具有高穩定性及高抗原親和力的分子機製。

在進一步研究中，科研團隊將全人源納米抗體n501實現與小分子藥物SN38的定點偶聯，並將該新型藥物命名為全人源納米抗體偶聯藥物（UdADC）。為了與傳統單抗藥物ADC進行係統性比較，團隊利用前期建立的全人源單抗研發平台，開發了一株針對相同靶點5T4的高親和力全人源單抗m603，並利用傳統的偶聯技術將SN38偶聯到m603上製備ADC，結果證實在體外的抗腫瘤細胞實驗中， 全人源納米抗體偶聯藥物和傳統單抗藥物ADC均能夠以有效的特異性殺傷5T4高表達的腫瘤細胞，但因為全人源納米抗體比傳統的傳統單抗藥物ADC的分子量更小，穿透力更強，因而全人源納米抗體偶聯藥物具有遠優於ADC的腫瘤組織穿透能力。後在胰腺癌類器官模型與三維腫瘤微球模型中，全人源納米抗體偶聯藥物的穿透深度均遠優於傳統單抗藥物ADC，並能在腫瘤中更有效的積蓄，而ADC則多停留在腫瘤球的淺表麵。此外，科研團隊在胰腺癌荷瘤模型中，注射全人源納米抗體偶聯藥物後，半小時內即可迅速定位到腫瘤部位並高效累積，因此能夠更有效抑製腫瘤的生長，表現了更高效的抗腫瘤活性。

應天雷表示，因為全人源納米抗體偶聯藥物具有穩定性高、快速分布到腫瘤部位、腫瘤滲透深、腫瘤攝取高等非常優良的特性，我們已將其作為新一代抗體偶聯藥物的研發平台，有望開發出高效的抗腫瘤靶向藥物，用於實體腫瘤的臨床治療。

論文鏈接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(22)00242-8#%20