近日，北京大學腫瘤醫院消化道腫瘤內科主任醫師 李健教授 在中國腫瘤學大會（CCO）大腸癌分會場的衛星會上，作了有關晚期結腸癌的綜合治療的報告，梳理了結直腸領域的靶向藥物和基因突變研究發展。

李健教授認為，轉移性結腸癌（mCRC）經曆了細胞毒藥物、靶向藥治療、免疫治療三個時代，患者生存期逐漸延長，3大類藥物起到非常重要的作用。未來靶向藥物和免疫治療會逐漸取代細胞毒藥物，但現階段化療聯合靶向藥物依舊是晚期結腸癌主要治療方案。

【專家簡介】

李健 教授

北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科 主任醫師 副主任

國家藥物臨床試驗機構副主任 中國抗癌協會大腸癌專業委員會委員

中國抗癌協會胃腸間質瘤專委會常委兼秘書長

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會常委

中國臨床腫瘤學會大腸癌專委會常委

中國臨床腫瘤學會臨床研究專委會常委兼秘書長

中國臨床腫瘤學會胃腸間質瘤專委會副主任委員

化療聯合靶向藥物治療是主要治療方案

靶向藥分為兩類，一類針對腫瘤細胞的增殖，針對腫瘤驅動基因；一類作用於腫瘤的微環境。

研究較多的作用於腫瘤微環境的是抗血管生成藥物，貝伐珠單抗從上世紀70年代研發至今，其藥理非常明確，精準靶向於VEGF，抑製血管生成。腫瘤血管生成貫穿了腫瘤發生至進展的始終，抗血管生成治療可促進異常的腫瘤血管結構和功能正常化。

貝伐珠單抗的優勢是總體生存時間的延長。從臨床數據看，貝伐珠單抗的病理緩解率非常高，這和最終的生存率相關。貝伐珠單抗在腸癌肝轉移治療和圍手術期的使用中，可能降低奧沙利鉑引起的肝竇阻塞。

貝伐珠單抗用藥不受RAS突變的影響，也不受左右半腸癌原發部位的影響，除非其自身的不良事件，如合並血栓、出血、嚴重穿孔風險，所以絕大多數患者都可使用貝伐珠單抗，而且還能使生存獲益。

從目前數據看，對於70歲以上老年患者，貝伐珠單抗聯合中/低強度化療延長PFS，安全性相對較好。

常用的維持治療，貝伐珠單抗聯合5-氟尿嘧啶的數據最充分，在臨床上應用廣泛。不隻是晚期腫瘤，還有腸癌肺轉移的綜合治療中，如果做局部損毀治療，仍有一些低負荷的腫瘤需要藥物治療，那麼貝伐珠單抗聯合氟尿嘧啶單藥做低強度治療，也是比較好的方案。

三藥治療，三藥+貝伐珠單抗的安全性、不良反應管控得越來越好，它在很多實體瘤中進一步延長患者生存期、對不可切除的肝轉移、對化療不敏感的類型都能起到很好的作用。

西妥昔單抗的特點是提高客觀緩解率。在不可切除腸癌肝轉移與轉化治療當中，西妥昔單抗的優勢明顯。RAS野生型左半晚期患者做轉化，西妥昔單抗的價值非常明顯。對於腫瘤負荷非常低的患者，不一定用西妥昔單抗，貝伐珠單抗依舊可以用。

西妥昔單抗的化療配伍問題爭議較多，總體來講，西妥昔單抗和伊立替康配伍，能夠更好地發揮作用。

相對於貝伐珠單抗，三藥+西妥昔單抗的數據相對少一些。針對腫瘤快速緩解，在過去一年，我們對三藥+西妥昔單抗和三藥+貝伐珠單抗作了對比，結果西妥昔單抗療效更高。如果比較EPS或DPR，西妥昔單抗一定更高。所以對於需要快速緩解的患者，化療聯合西妥昔單抗單抗，不管是兩藥聯合還是三藥聯合都能取得好的療效。

BRAF突變最早的臨床研究的數據不好。單用BRAF抑製劑治療BRAF突變的腸癌患者的效果不佳，對黑色素瘤的效果非常好。因為BRAF被抑製後，腸癌會出現EGFR高表達，導致通路有一個反饋效應，會導致CRAF通路被激活，而導致下遊通路活化。因此我們需要通過聯合用藥阻止上遊EGFR的激活。

西妥昔單抗對EGFR抑製有可能阻斷這條通路的傳導，因此BRAF抑製、加EGFR抑製、聯合下遊的MEK抑製，通過不同靶點的聯合抑製，能取得更好的效果。

BRAF突變目前隻有二線治療的證據，正在逐漸向一線治療推進。將來靶向治療的聯合會占據非常重要的地位，甚至可能逐漸取代細胞毒藥物，但單藥治療作用仍不足夠，不同靶向藥物的聯合治療有可能發揮更強的作用。

HER-2突變

在一些HER-2突變的隊列研究中，使用單靶抑製加化療，如曲妥珠單抗聯合化療治療腸癌，最終數據顯示隻有一部分有效，沒有達到預期效果，中位無進展生存期（PFS）隻有3.7月。這說明對於HER-2突變腸癌，僅僅采用HER-2單靶抑製是不夠的。

目前推薦兩個聯合方案：HER-1、HER-2聯合HER-3的抑製，即泛HER抑製的強度。HER-2抑製對腸癌的作用，不如胃癌、乳腺癌強，其微環境跟其他HER-2陽性癌種的適應症不一樣，也提示單純HER-2抑製是不夠的。所以，HER-2突變需要尋找聯合抑製，目前關於聯合抑製的臨床數據還不充分，療效也不理想。

KRAS基因

腸癌第三個取得突破性的靶向治療是針對KRAS基因突變的治療。現在針對KRAS G12C突變的治療已有很好的藥物，療效好。G12C的整體突變率在所有腸癌占比不到2%，但是是一個很好的突破點。

AMG510治療KRAS G12C突變的數據比較好，但是單藥治療僅有一半的人有效，PFS4.2個月，所以單藥治療控製時間不夠長。從G12C突變抑製劑+抗EGFR單抗的雙藥聯合看，客觀緩解率明顯提高，約提升50%。如果這類人群加上MEK抑製、ERK的抑製，能否延長腫瘤控製時間呢？值得嚐試。

WNT通路？

WNT通路和KRAS基因突變、BRAF基因突變有重疊，大多數WNT通路活化人群出現在KRAS、BRAF突變人群中。所以未來WNT通路抑製劑完全可能和抗KRAS抑製劑和BRAF抑製劑進行聯合治療。希望WNT通路抑製劑能夠獲得進一步發展，取得更多突破，特別是在聯合治療中發揮更重要的作用。

來源：醫學論壇網整理自2021屆CCO大會