食管鱗癌(ESCC)是食管癌最常見的組織學亞型，占到食管癌的85%以上。晚期或轉移的ESCC一線治療為以氟尿嘧啶和鉑類為主的化療，但其療效有限，患者預後極差，5年存活率僅為5%[1, 2]。

        對於已接受一線治療，但腫瘤仍在進展的患者，目前的二線化療藥物(紫杉醇或伊立替康)療效甚微[3]。

        好消息是，隨著免疫治療的進展，已有臨床證據顯示，相比於二線化療藥物，抗PD-(L)1抗體可延長晚期或轉移的ESCC患者生存期，且安全性更高[4-6]。尤其是抗PD-(L)1抗體與一線化療藥物聯合使用，與僅使用一線化療藥物相比，可顯著延長患者生存期和無進展生存期[7]。

        近日，由北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭的全球多中心III期研究(Rationale-302研究，NCT03430843)結果於《臨床腫瘤學雜誌》(JCO)公布。

        研究顯示，與二線化療相比，替雷利珠單抗(抗PD-1抗體)治療組患者的中位生存期明顯更長(8.6月 vs 6.3月，P=0.0001)，且在不同亞組中(種族、地區、PD-L1表達程度)，均可觀察到替雷利珠單抗的治療優勢，同時還有著更少的治療副作用(≥3級治療相關不良事件發生率：18.8% vs 55.8%)[8]。

        這一試驗為第一項在全球ESCC患者中證實使用抗PD-1抗體可顯著提高晚期或轉移ESCC患者存活率的研究，使得晚期或轉移ESCC患者多出一線生機。

        Rationale-302研究在2018年1月至2020年3月納入了512位經一線化療後疾病進展的晚期或轉移ESCC患者，這些患者被隨機分配到替雷利珠單抗治療組(n=256，200mg，每3周一次)或化療組(n=256，紫杉醇，多西紫杉醇或伊立替康)。

        Rationale-302研究的主要終點為患者的總生存期(OS)，次要終點主要為PD-L1 TPS(腫瘤比例評分)≥10%患者的OS，同時還包括患者的無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、治療效果持續時間(DoR)以及治療的安全性。

        總的來看，所有患者的中位年齡為62歲，男性患者占到84.4%，79.7%的患者為亞洲人。隨機分組後，兩組患者的基線資料無明顯差異。

        此外，共有487位患者(95.1%)在入組時腫瘤已發生轉移，157位患者(30.7%)腫瘤的PD-L1 TPS≥10%。截止到2020年12月1日，從隨機入組到數據截止或死亡的中位隨訪時間分別為8.5個月(替雷利珠單抗治療組，0.2至31.7個月)和5.8個月(化療組，0.0至30.8個月)。

        通過比較，研究人員發現，與化療組患者相比，替雷利珠單抗治療組患者有著明顯更長的中位OS(8.6月 vs 6.3月，HR：0.70;P=0.0001)。也就是說，接受替雷利珠單抗治療的患者死亡風險下降了30%。

        此外，兩組患者的12個月生存率分別為為37.4%(替雷利珠單抗治療組)和23.7%(化療組)。

        進一步的亞組分析顯示，在不同種族、地區及PD-L1表達水平的患者亞組中，均可觀察到替雷利珠單抗的治療優勢。

        亞組分析結果

        研究人員尤其關注替雷利珠單抗在不同PD-L1表達水平患者中的治療效果。在PD-L1 TPS≥10%的患者中，替雷利珠單抗治療組患者中位OS相較於化療組患者顯著更長(10.3月 vs 6.8月，HR：0.54;P=0.0006)，患者死亡風險下降了46%。

        在PD-L1 TPS<10%(HR：0.82)和PD-L1 TPS未知(HR：0.67)的患者中，同樣也可觀察到替雷利珠單抗治療與化療相比對患者帶來的生存益處。

        在PD-L1 TPS<10%和PD-L1 TPS未知患者中，同樣也可觀察到替雷利珠單抗治療與化療相比對患者帶來的生存益處

        至於PFS方麵，替雷利珠單抗治療組和化療組患者的中位PFS分別為1.6個月和2.1個月，PFS Kaplan-Meier曲線在治療後3個月時兩組開始分離，在6個月時的PFS率分別為21.7%和14.9%，12個月時的PFS率分別為12.7%和1.9%。

        替雷利珠單抗治療組患者的ORR(20.3% vs 9.8%)和DoR(7.1月 vs 4.0月)也要優於化療組患者。

        在治療的安全性方麵，與化療相比，替雷利珠單抗治療相關不良反應(TRAE)發生率較低(73.3% vs 93.8%)。

        具體來看，替雷利珠單抗治療最常見的TRAE是天冬氨酸轉氨酶升高(11.4%)、貧血(11.0%)和甲狀腺功能減退(10.2%)。化療最常見的TRAE是白細胞減少(40.8%)、中性粒細胞減少(39.2%)和貧血(34.6%)。

        與化療相比，替雷利珠單抗治療的患者出現3級TRAE的患者較少(18.8%比55.8%)。兩組患者嚴重TRAE發生率分別為14.1%(替雷利珠單抗治療組)和19.6%(化療組)。因TRAE而停止治療的患者在化療組中比例更高(6.7% vs 13.8%)。替雷利珠單抗治療組有5位患者(2.0%)死於TRAE，而化療組有7位患者(2.9%)。

        替雷利珠單抗治療組和化療組患者治療相關不良反應

        據了解，RATIONALE-302是第一項在亞洲、歐洲和北美的全球ESCC患者中證實使用抗PD-1抗體可顯著提高患者存活率的研究，其相比於二線化療，可使晚期或轉移ESCC患者中位OS延長2.3個月，死亡風險降低30%。

        甚至是在PD-L1 TPS<10%和PD-L1 TPS未知患者中，也可觀察到替雷利珠單抗治療與化療相比對患者帶來的生存益處，表明了替雷利珠單抗治療可不僅局限在PD-L1表達陽性的病人中使用。

        值得注意的是，RATIONALE-302研究中，化療組患者比替雷利珠單抗治療組患者在研究治療結束後，額外接受研究外的抗PD-(L)1治療的比例(21.5% vs 4.3%)要高得多，在此背景下仍能觀察到替雷利珠單抗治療對患者生存的益處，十分具有說服力。

        總體而言，與二線化療藥物相比，替雷利珠單抗對一線治療後病情進展的晚期或轉移ESCC患者具有明顯治療優勢，同時安全性更好，相信這一研究結果將很快被納入指南，改寫晚期或轉移ESCC患者的治療現狀。