在一項新的研究中，弗雷德-哈欽森癌症中心免疫學者Martin Prlic博士及其研究團隊指出癌症劇本中的一個出乎意料的把戲可能愚弄了我們免疫係統的一個重要組成部分，擊潰了我們對實體瘤的天然防禦。這個新發現的弱點涉及一種T細胞的濫用。相關研究結果於2022年5月11日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation”。

        在這項新的研究中，這些作者確定了在頭頸部腫瘤中大量出現的一個T細胞亞群，但是它們並未出現在因牙齦疾病等常見疾病而發炎的口腔組織中。這群奇怪的T細胞似乎混淆了它們在我們免疫係統中的高度專業化任務，如今正努力保護腫瘤細胞。

        Prlic團隊發現的這一證據可能有助於解釋為什麼對血癌起作用的前沿免疫療法對實體瘤(如乳腺癌、前列腺癌、腎癌和結直腸癌)不太有效，而實體瘤是造成大多數癌症死亡的原因。這為未來開發可能去除這種保護從而使目前的免疫療法對更多的人更有效的藥物指明了方向。

        Prlic說，“具有諷刺意味的是，這不是我們試圖做的事情。我們隻是對腫瘤環境與普通炎症的不同之處產生了普遍的興趣。這就好像你沒有在尋找寶藏，但你卻偶然發現了許多其他人一直在尋找的東西。”

        新方法揭示了未被注意到的T細胞特征

        這一發現是在Prlic團隊開發了新的方法來分析發炎組織中的細胞並將複雜的計算機分析應用於他們的研究中而獲得的。他們將在患者頭頸部腫瘤內和周圍發現的免疫細胞種類與那些出現在治療牙齦疾病的患者組織樣本中的免疫細胞進行了比較。

        正如他們猜測的那樣，對頭頸部腫瘤作出反應的免疫細胞與發炎的牙齦組織中的免疫細胞非常相似---不過在他們仔細研究了他們的數據後，他們發現了一種類型的T細胞在癌症樣本中存在驚人的差異。

        T細胞在免疫係統中執行著各種任務。最重要的任務之一是激起炎症反應，這是一種協調的攻擊，以摧毀被傳染性病原體或癌症破壞的細胞。成群結隊的T細胞自身在很大程度上進行這種殺戮。

        其他類型的T細胞則致力於安撫它們過度活躍的同胞。它們被稱為調節性T細胞(Treg)，通常會抑製炎症，使成群結隊的T細胞安靜下來，從而保護附近的健康組織。如果沒有足夠的Treg細胞，人們可能容易受到自身免疫係統不受控製的濫用，患上自身免疫性疾病，如狼瘡或類風濕性關節炎。

        Prlic和他的同事發現的是一種不同類型的Treg細胞。這些在腫瘤微環境樣本中成群結隊的免疫抑製細胞，與身體其他部位的Treg細胞不同。它們的細胞表麵有兩種不同的蛋白受體(生物標誌物)。這些攜帶特殊生物標誌物的Treg細胞特別擅長抑製炎症，擴大數量並保護腫瘤細胞免受其他類型T細胞的攻擊。

        Mair說，“頭頸部腫瘤中這些關鍵的免疫抑製細胞中有很大一部分具有這種特性。你在血液中循環的Treg細胞中看不到它們，而在頭頸部腫瘤中我們看到高達75%的Treg細胞表達這兩種蛋白受體。”

        發炎的非惡性口腔粘膜組織和頭頸部鱗狀細胞癌有相似的免疫表型。

        對一個不經意的觀察者來說，來自這些腫瘤樣本的Treg細胞看起來與在身體其他地方發現的Treg細胞沒有什麼不同。但是，Prlic團隊使用了新技術，使得他們能夠識別樣本中成千上萬個細胞的特征，並使用先進的計算方法來篩選數據。這使他們能夠在從頭頸部腫瘤中收集的Treg細胞表麵上發現兩種類型的蛋白受體：IL1R1和ICOS。

        Prlic說，“這些細胞的獨特之處在於，它們同時表達[顯示]這兩種蛋白受體。你隻是在其他Treg細胞表麵上沒有看到這種共同表達。”

        一旦發現了這對分子標誌物，這些作者就知道攜帶這兩種標誌物的Treg細胞將很容易通過一種簡單的測試來發現，即使用一種與這兩種標誌物結合並帶有熒光標簽的抗體。

        一旦被發現，癌症的詭計就會被揭穿

        這兩種蛋白受體以前可能被科學家們忽視的一個原因是，它們出現在人類的Treg細胞中，而不出現在小鼠的Treg細胞中。免疫學方麵的許多實驗室工作都依賴於免疫反應的小鼠“模型”，但是這項新的研究側重於取自患有癌症或非癌症病變的患者的人類組織。

        Prlic說，“這並沒有抹殺小鼠模型的重要性。它隻是強調我們也需要研究人類腫瘤組織，這樣我們才不會錯過這樣的發現。”

        這些人類腫瘤相關的Treg細胞聚集在惡性腫塊內部和周圍的一群血細胞和結締組織中，即腫瘤微環境。由於這些細胞很容易被發現，理論上它們也很容易成為抗癌藥物開發的靶標。

        Prlic說，“突然間，我們現在有了一種專門針對隻出現在腫瘤中的Treg細胞的方法，而這在以前是不可能的。”

        Prlic和他的團隊假設，這些駐紮在腫瘤中的Treg細胞被癌症欺騙，為錯誤的搭檔工作。由於被尋找癌細胞加以破壞的T細胞所包圍，腫瘤獲得了吸引或產生這些攜帶ICOS/IL1R1的Treg細胞的能力。它們究竟是如何做到這一點的還不清楚，但它們的影響是建立一種“免疫抑製性”微環境，保護腫瘤不受普通T細胞的侵害。

        雖然這項新的研究聚焦於頭頸部腫瘤，但是Prlic團隊認為，他們的發現可能對更多類型的癌症都很重要。一旦他們了解到兩種標誌物的存在是重要的，他們就掃描了代表21種不同癌症類型的樣本中受到激活的基因的數據庫。僅僅尋找編碼較罕見的IL-1R1蛋白受體的基因，他們觀察到它以不同的水平出現在所有19種實體瘤類型中，但在其餘兩種血癌中沒有出現。

        如果一種藥物能夠被設計成隻敲除腫瘤中的Treg細胞，而不傷害其他地方的這些免疫抑製性細胞，那麼它可能是一種讓實體瘤防禦失效的有效方法。如果能夠根除這些流氓的免疫細胞，那麼抗癌的T細胞將能夠攻擊腫瘤，而普通的Treg細胞能夠發揮它們的作用---防止炎症損害健康組織。

        Prlic和他的同事們希望開發一種“雙特異性”抗體--能夠同時結合兩個不同的分子靶標。在這種情況下，這種Y形的抗體的一個臂將結合ICOS受體，另一個臂結合IL-1R1受體。

        這種雙特異性抗體的目的是使所有駐紮在腫瘤中的Treg細胞失效或者對它們進行標記以便隨後受到破壞，同時不傷害身體其他地方的這些炎症抑製性細胞。以前藥物製造商開發靶向Treg細胞的努力失敗了，因為它們缺乏精確性，不能僅破壞保護腫瘤的Treg細胞。

        如今，科學家們可能有辦法僅靶向那些被騙去保護腫瘤的Treg細胞，也許能讓免疫係統的其他部分騰出手來發揮正常作用。