雖然全球癌症監測數據顯示，第一大癌症已經被乳腺癌所替代。但在中國，即便各種創新性研究、應用不斷推陳出新，肺癌仍然是發病率和死亡率高居榜首的單一癌症。尤其是對於那些早、中期肺癌患者，明明接受了根治性手術或根治性放化療後，腫瘤是否真的“根治”(徹底治愈)?會不會複發?何時複發?

        肺癌的難於治愈性，關鍵點之一就是其有極高的複發轉移率。即便是在目前大家對肺小結節高度重視，早期肺癌發現率不斷提升的當下，仍然有30%-70%的早中期患者(早期複發率低，分期越晚複發率越高)會在接受了根治性手術切除、輔助、新輔助治療流程後出現疾病複發。

        肺癌專家、廣東省人民醫院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授領銜的臨床科研團隊，顯然在這個世界級難題麵前找到了突破瓶頸的方案。

        借鑒血液腫瘤領域通過MRD(腫瘤微小殘留病灶)能夠有效預測白血病等血液患者是否複發的理念，吳一龍團隊決定也將攻關焦點聚集在這個微小殘留物上。通過對外周血進行高深度的檢測，以查找肺癌相關的分子殘留病灶或微小殘留病灶。理論上，陰性代表患者沒有腫瘤殘留或者腫瘤負荷極低，陽性則代表體內仍存有腫瘤，並據此對患者是否會複發進行預判。

        以張嘉濤博士和楊學寧主任為主要研究者的小組，通過對接受了根治性治療的早中期非小細胞肺癌患者的血液檢查，通過特殊手段查找血液裏是否存在腫瘤分子殘留病灶(MRD)，能夠極大概率對患者的病情走勢進行精準預判，準確率高達96.8%。這一研究結果發表在Cancer Discovery上。

        研究人員招募了 261 名接受了根治性手術的 I 至 III 期 NSCLC 患者，通過 MRD 檢測成功檢測了 913 份外周血樣本。在人群中，隻有 6 名縱向未檢測到 MRD 的患者(3.2%)複發，其陰性預測值為 96.8%。縱向檢測不到的 MRD 可以定義治愈的患者。發生可檢測 MRD 的最高風險是在地標檢測後約 18 個月。相應地，縱向可檢測 MRD 的陽性預測值為 89.1%，中位提前期為 3.4 個月。然而，MRD 很少檢測到僅腦部複發(n = 1/5, 20%)。進一步的亞組分析顯示，無法檢測到 MRD 的患者可能無法從輔助治療中受益。總之，這些結果闡明了 MRD 在 NSCLC 中的價值。

        這一在肺癌治療領域具有劃時代意義的發現，將徹底改變早中期肺癌的治療策略，即避免過度治療，又能對複發高風險人群開展精準介入治療。“不僅僅是早中期肺癌患者能夠從中獲益，中晚期患者如果我們發現陰性，那也是可以進行放假式治療的。也就是陰性期，我們暫停治療，讓患者身心放假。發現陽性後，再提供後續治療。此舉會大大降低社會、醫療成本不說，患者的生活、生存質量也會大大提高。”

        這項研究具有重要的意義。

        1、研究重要意義之一：佐證了中晚期肺癌也能“治愈”

        由於現代醫學和肺癌之間的博弈已久，臨床上從分子靶向到免疫治療等新輔助治療手段層出不窮，肺癌專家們手中的治療武器是越來越多、越來越有效。不少通過新輔助治療等綜合手段幹預的中晚期肺癌患者，其腫瘤分期是存在降期(即從較晚分期向較早分期改變)的。吳一龍教授透露，在入組的261名患者中，就有一些經過新輔助治療後符合入組條件的患者。

        通過對患者MRD(腫瘤微小殘留病灶)檢測發現，即便是這些中期病患，相當部分也一直保持MRD檢查陰性。而長期的觀察隨訪發現，隻要是陰性就沒有複發。

        統計顯示，MRD的陰性預測價值達到96.8%，也就是說若患者術後一直保持MRD陰性，其複發的概率僅有3.2%，是潛在已治愈的人群。這首先證明了通過現有的多種治療手段，一部分非小細胞肺癌患者其實也成了“潛在”的治愈人群。“之所以說是潛在治愈，那是因為我們MRD項目的研究隨訪時間還不夠長，隻有兩年多時間，隨著研究的進展，我們可以去掉‘潛在’‘可能’這樣的表述。隻要他的MRD一直保持陰性，那他就是一名肺癌徹底治愈人士。”

        2、研究重要意義之二：陰性患者不建議藥物幹預，大量節約社會醫療成本

        即便是明確的早中期肺癌患者，按照以往的指南、規範，在接受了根治性治療之後，在其病情維持階段往往也是需要進行藥物或治療幹預。這種幹預可能是化療，也可能是分子靶向治療，秉持的是防患於未然，有殺錯、不放過的治療原則。

        “這一定程度上帶來了過度治療的問題。而我們的研究，事實上對於這部分患者更為精準的治療。那就是如果早中期患者MRD陰性，那麼就不需要進行藥物幹預。”吳一龍教授認為。

        廣東省人民醫院腫瘤中心黨總支書記、腫瘤中心主任楊衿記教授說，“一直以來，我們說要推行精準治療。但更多的隻是停留在精準醫學的概念階段。這個研究成果的發現，就能針對性地對早中期非小細胞肺癌患者進行精準治療和幹預。定義為潛在可治愈的患者，那就不需要進行藥物幹預了。”

        3、研究重要意義之三：陽性患者可以提前幹預，晚期患者將來可接受放假式治療

        261名入組患者進行兩年的MRD檢測觀察，吳一龍團隊發現了早中期非小細胞肺癌的複發高峰期往往出現在根治性治療後的18個月之內。超過這一臨界時間點，入組患者的複發風險就開始明顯降低。這也提示，肺癌患者如接受MRD檢測，一般需要持續1年半到2年時間。研究階段的肺癌MRD檢測觀察是全免費的，但今後應用於臨床，大約2年時間需花費2萬元左右。

        這樣的花費肯定比藥物治療是更為經濟的，更為關鍵的是，隨著技術的進步和開展數量的增加，費用將更為經濟。而且因其為醫保基金提供了大量節約，專家團隊也將力爭將其納入醫療保險支付範疇。

        兩年多來，研究團隊一共觀察到了47例複發病例。此前，要判斷為複發，需要通過相對高昂的CT、MRI甚至PET-CT來進行判斷，而且影像判斷時，複發已經發生，腫瘤實質上已經進展。

        但通過MRD的監測，則可以提前3～4個月在外周血裏發現複發的信號，從而預測疾病複發。這一預測的價值達到89.1%。“也就是說若患者術後出現MRD陽性，其後續出現疾病複發的概率達到90%左右!更為關鍵的是，這種提前發現的複發患者，為我們提前進行醫學幹預爭取到了時間窗口，最終直接作用就是讓複發患者獲益，提升生活質量、延長生存期。”

        廣東省人民醫院腫瘤醫院院長、廣東省肺癌研究所副所長周清教授表示，MRD陰性意味著患者體內沒有腫瘤殘留，那就是說該部分人群其實沒必要接受輔助治療，因為他已經治愈了。而數據也正是證實了這一點。但是從研究亞組分析可以發現，MRD陽性人群可以從輔助治療中獲益，而陰性人群接受輔助治療並沒有生存獲益，隻會增加相應的治療副作用。

        “因此這一研究成果必然會對後續精準輔助治療決策帶來提示作用。目前做的是早中期肺癌患者，將來延伸到中晚期肺癌患者治療領域，如果晚期患者的MRD為陰性，那就意味著前期治療療效確切，陰性期間患者完全可以讓身心從放化療、靶向、免疫治療這些輔助治療手段中放個假。”

        4、研究重要意義之四：腦轉移通過MRD檢測準確率降低，正在攻克

        作為肺癌領域，尤其是肺癌外科領域的權威專家，廣東省人民醫院、省肺癌研究所所長鍾文昭教授在長期的臨床實踐中發現了肺癌的這樣一大特征—肺癌腦轉移現象。由於大腦血腦屏障的存在，軀幹外周血裏是比較難查找到腦轉移癌細胞釋放的微小殘留物的。

        “通過MRD檢測技術，在外周血裏能否查找到雖然是早中期但已經腦轉移患者的微小殘留物，並加以預判嗎?這是我們外科領域比較關心的問題”。作為吳一龍教授團隊核心成員，他也將這一問題帶到了研究當中。

        事實上，最終的研究成果也證實了鍾文昭教授的擔心，研究首次發現單純腦轉移的複發情況是目前外周血MRD檢測的主要瓶頸。前麵說到了MRD陰性患者的預判準確率為96.8%，即96.8%的陰性患者那就是潛在治愈患者，不會複發。而明確為陰性的卻複發的患者中，相當部分就是因為已經發生了腦轉移。“本次研究一共有5例患者出現術後單純腦轉移，但僅有1例患者可以被MRD檢測捕捉到陽性信號，其靈敏度隻有20%(1/5)，因此研究課題組將針對這一問題展開接下來的研究布局。”

        5、研究中重要意義之五：除了應用於肺癌，其他癌症也可以借鑒這一模式

        惡性腫瘤往往會釋放MRD(微小殘留物或腫瘤DNA)，這並非肺癌獨有的特征。如果通過科學手段能夠通過肺癌MRD來預判複發與否，在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌……其他眾多的單一惡性腫瘤領域也同樣可以借鑒。

        吳一龍教授表示，實際上目前MRD已經是一個非常熱門的醫學前沿領域，在膀胱癌、結直腸癌、乳腺癌等高發癌症領域，對應的臨床科研團隊也在進行研究，並已經有了一定的科研成果。

        “在此項研究的基礎上，我們還會在局部晚期、晚期肺癌領域MRD的價值應用上開展探索、研究，幾項前瞻性MRD臨床試驗也正籌備進行中。相信在不久的將來，廣東省肺癌研究所在肺癌MRD領域的深入將會是全國甚至全球處於領先地位，也將會給肺癌患者帶來更為切實的利益。”吳一龍表示道。

        吳一龍表示，通過對患者不同時期(比如手術前、手術後固定周期抽取)血液樣本進行深度檢測，通過隊列研究，總共進行了913個血液樣本檢測分析，得出了目前國內乃至全球肺癌MRD領域的最有力證據.

        吳一龍表示，目前MRD已是熱門的醫學前沿領域，在膀胱癌、結直腸癌等高發癌症領域也在進行臨床研究，已有一定成果。

        原始出處：

        Zhang JT, Liu SY, Gao W, Liu SM, Yan HH, Ji L, Chen Y, Gong Y, Lu HL, Lin JT, Yin K, Jiang BY, Nie Q, Liao RQ, Dong S, Guan Y, Dai P, Zhang XC, Yang JJ, Tu HY, Xia X, Yi X, Zhou Q, Zhong WZ, Yang XN, Wu YL.Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer.Cancer Discov. 2022 May 11:OF1-OF12. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1486