2009年，Hans Clevers 等人使用來自小鼠腸道的成體幹細胞培育出首個腸道類器官，開創了類器官研究的時代。2013年，類器官被 Science 評為年度十大科學技術，Hans Clevers 也因類器官領域的開創性研究獲得了2013年科學突破獎(Breakthrough Prize)。

        近年來，類器官領域研究成果不斷，許多新型類器官和更複雜的類器官不斷湧現，為新藥研發、精準治療、再生醫學等領域帶來了更強大的工具。由癌症患者樣本培養而來的類器官，有助於在臨床治療中為患者提供最佳治療策略。

        2022年4月25日，中美冠科、Merus公司和巴塞羅那科學技術研究院的研究人員合作，在 Nature 子刊 Nature Cancer 發表了題為：Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors 的研究論文。

        該研究首次使用來自癌症患者的類器官庫對500多個雙特異性抗體進行篩選，從中發現了名為 MCLA-158 的 EGFR × LGR5 雙特性抗體，能夠有效抑製結直腸癌類器官的生長，並防治轉移的發生。該研究為醫藥公司使用類器官進行藥物發現奠定了基礎。

        2021年10月，Merus 公司報告了其開發的名為 MCLA-158 的 EGFR × LGR5 雙特性抗體治療晚期頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的中期臨床試驗的安全性、耐受性和抗腫瘤活性，7名患者中3名出現了部分緩解，其中1名實現了完全緩解，7名患者均觀察到腫瘤縮小。

        MCLA-158(Petosemtamab)，是一種雙特異性抗體，可識別癌症幹細胞表麵的兩種蛋白——EGFR 和 LGR5，EGFR 促進細胞不受控生長，而 LGR5 則是負責癌症擴散的腫瘤幹細胞表麵的標誌物。

        MCLA-158 能夠抑製具有 LGR5 標誌物的癌症幹細胞中的 EGFR 蛋白，從而阻斷引起癌症擴散的腫瘤幹細胞的生長和存活。而且這種雙特異性抗體不會影響健康幹細胞的功能。

        之前的研究顯示，MCLA-158 能夠抑製頭頸部腫瘤、食道腫瘤和胃腫瘤的臨床前腫瘤模型的生產，還能抑製結直腸癌類器官的生長和轉移。

        為了進一步開發和表征該雙特異性抗體，HUB Organoids(由類器官的開創者Hans Clevers創建)的研究人員建立了一個大型類器官庫，包括來自結直腸癌患者的類器官、來自結直腸癌轉移到肝髒的類器官以及來自正常非癌組織的類器官。OcellO 公司(被中美冠科收購)的科學家對這一類器官庫進行了高通量篩選。

        在藥物開發的早期階段，使用來自患者腫瘤組織類器官，有助於識別對患者有效的，甚至是對攜帶特定突變腫瘤有效的治療性藥物。而使用來自健康組織的類器官，可以識別對器官產生不良作用的藥物，評估藥物的有害影響，從而在研究初期撤回毒性作用更大的藥物。

        在這項研究中，研究團隊在結直腸癌患者來源的類器官和健康結腸粘膜來源的類器官進行高通量篩選，從500多種雙特異性抗體中發現了 MCLA-158。MCLA-158 能夠特異性觸發 LGR5 陽性癌症幹細胞中的 EGFR 蛋白降解，而對 LGR5 陽性健康結腸幹細胞的毒性很小。

        MCLA-158 在幾種上皮癌類型的臨床前模型中表現出治療特性，例如 KRAS 突變型結直腸癌的生長抑製、轉移起始的阻斷和腫瘤生長的抑製。

        這也是首次在實體瘤類器官中篩選到臨床候選藥物，為基於類器官的藥物發現奠定了基礎。

        原始出處：

        Goto， N.， Yilmaz，et al. Bispecific antibodies seek out colon cancer stem cells. Nat Cancer 3， 379–380 (2022). https：//doi.org/10.1038/s43018-022-00368-z.