作為全球癌症相關死亡的主要原因之一，肺癌是無數家庭和個人心頭的陰霾[1]。有研究預測在2022年中國癌症發病總人數將高達482萬例，癌症死亡病例高達321萬例，其中肺癌是致死人數第一的惡性腫瘤[2]。

        傳統的肺癌治療手段包括放療，化療和手術治療。新輔助化療雖然可以在一定程度上提高患者的五年生存率[3]，然而大量接受新輔助化療的患者出現了乏力、肺炎等不良事件。因此，免疫治療作為一種臨床療效較好、並發症較少的新興治療方法，有望成為新輔助治療的重要手段[4]。

        雖然PD-1抑製劑在多種癌症中已被證明應用安全有效[5]，但是目前很少有研究評估PD-1抑製劑用於非小細胞肺癌(NSCLC)新輔助治療的患者長期預後情況。近日，由國家癌症研究中心、中國醫學科學院高樹庚教授帶領的研究團隊在Journal of Thoracic Oncology發表了一項重要的研究成果[6]。

        研究首次揭示，在中位時間達到37.8個月的隨訪中，接受PD-1抑製劑信迪利單抗新輔助治療的NSCLC患者，3年的整體生存率(OS)為88.5%，3年的無疾病生存率(DFS)為75.0%。其中PD-L1陽性表達的患者，3年的OS和DFS分別為95.5%和81.8%!

        該研究的結果首次證實，新輔助免疫治療患者的長期OS，顯著優於隻接受化療和手術治療的患者，這表明PD-1抑製劑作為新輔助治療的重要手段，具有用於可手術NSCLC患者的巨大潛力。

        從2018年3月到2019年3月，共計有40名患者被列入本研究隨訪名單中，這些患者均在手術前使用了2次信迪利單抗，術後則可選擇不同的輔助治療方案。患者在第一次新輔助治療後的29~43天內接受手術，研究者還通過正電子發射斷層成像-計算機斷層攝影(PET-CT)，評估患者在登記入院時和手術前的腫瘤代謝情況。

        NSCLC患者接受的治療策略

        該研究的主要終點是不良事件(AEs)、非手術延遲率和手術並發症。關鍵的次要終點是3年總生存率(OS);1年、2年、3年無病生存率(DFS);1年、2年、3年無事件生存率(EFS)和主要病理緩解(MPR)評價。

        在36例新輔助治療患者隊列中，共有4例患者死亡，6例複發，患者整體3年的OS率為88.5% (95% CI: 78.5 -99.8) ，3年的DFS率為75.0% (95% CI: 62.1-90.6);在22例PD-L1陽性(TPS≥1%)的患者隊列中，1例死亡，3例複發，3年的OS率為95.5% (95% CI: 87.1 -100)，3年DFS率為81.8%(95% CI: 67.2-99.6)。

        患者三年生存曲線(A)及PD-L1陽性患者生存曲線(B)

        為了評估PD-L1表達水平是否可以作為預測患者免疫治療療效的因素，研究者將患者分為PD-L1陽性隊列(PD-L1表達水平≥1%)和PD-L1陰性隊列(PD-L1表達水平<1%)。結果顯示，PD-L1陽性隊列表現出顯著更好的無疾病生存率(P = 0.0325)。

        根據PD-L1表達水平劃分的無疾病進展生存

        為了評估腫瘤突變負荷(TMB)、MPR、病理完全響應( pCR)是否可以作為預測患者新輔助免疫療效的因素, 研究者將患者分為TMB≥10和TMB<10兩組，結果顯示TMB較高的患者有DFS更好的趨勢(DFS, HR, 0.164 [95% CI, 0.019 - 1.414]; log-rank P = 0.0612);

        按同樣的模式將患者分為MPR和non-MPR組，也能看到MPR的患者有DFS更好的趨勢(DFS, HR, 0.350 [95% CI, 0.074 to 1.652]; log-rank P=0.1656);將患者分為pCR和non-PCR組，pCR的患者有DFS更好的趨勢(DFS, HR, 0.499[95% CI, 0.062 to 3.991]; log-rank P = 0.5041)。

        評估TMB，MPR，pCR是否可以作為預測免疫治療療效的因素

        研究者還通過傾向得分匹配(PSM)的方法，回顧性地從之前接受新輔助化療及手術治療(NC-cohort)和前期手術治療(US-cohort)患者中1:1選擇病例，與接受新輔助免疫治療 (NI-cohort)的患者匹配，比較不同治療模式患者的預後情況。結果顯示，NI-cohort比其他兩個隊列有更好的預後。

        接受不同治療方式患者的三年預後變化

        總而言之，本次研究進一步提示了PD-1抑製劑作為NSCLC新輔助治療的有效性和可行性，尤其是初步證實了免疫單藥治療的長期生存獲益，且免疫新輔助治療可能對PD-L1陽性、腫瘤突變負荷高的患者具有更好的臨床療效。該研究為使用免疫療法作為NSCLC的新輔助治療提供了新的見解。

        參考文獻：

        [1]SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E, et al. Cancer Statistics, 2021 [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33.

        [2]XIA C, DONG X, LI H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135(5): 584-590.

        [3]BURDETT S, PIGNON J P, TIERNEY J, et al. Adjuvant chemotherapy for resected early-stage non-small cell lung cancer [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, (3): CD011430.

        [4]JIA X H, XU H, GENG L Y, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in resectable nonsmall cell lung cancer: A meta-analysis [J]. Lung Cancer, 2020, 147: 143-153.

        [5]DOROSHOW D B, SANMAMED M F, HASTINGS K, et al. Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer: Facts and Hopes [J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(15): 4592-4602.

        [6]ZHANG F, GUO W, ZHOU B, et al. Research article: Three-year Follow-up of Neoadjuvant PD-1 inhibitor (Sintilimab) in Non-Small Cell Lung Cancer [J]. J Thorac Oncol, 2022.