卡爾林環連合酶(CRL)代表了一類多亞基E3s，其中cullin亞基形成一個中心支架，募集可互換的適配子用於底物募集，泛素化的E2s用於底物泛素化。
卡爾林環連合酶(CRL)代表了一類多亞基E3s，其中cullin亞基形成一個中心支架，募集可互換的適配子用於底物募集，泛素化的E2s用於底物泛素化。典型的CRL1與Cul1、Skp1和一個稱為F-box蛋白的可變底物招募亞基組裝，形成Skp1-Cul1-F-box(SCF)泛素連接酶。
在SHH髓母細胞瘤中，底物適配器F-box/LRR-Repeat Protein 17(FbxL17)組裝成一個功能性的SCFFbxL17，以促進腫瘤抑製因子融合同係物抑製因子(SuFU)泛素化依賴的降解，作為真正的癌蛋白。然而，其他CRL適配器在髓母細胞瘤中的作用在很大程度上還沒有被探索。
髓母細胞瘤是兒童最常見的惡性腦腫瘤。基因組研究已經確定了不同的疾病亞型：WNT/WINGLE(WNT)、Sonic Hedgehog(SHH)和Non-WNT/Non-SHH，包括組3和組4。WNT和SHH信號的改變構成了它們亞組的致病基礎，而非WNT/Non-SHH腫瘤的致病基礎仍然很難捉摸。
近日，來自牛津大學的研究者們在Cell Death & Differentiation雜誌上發表了題為“Disease-associated KBTBD4 mutations in medulloblastoma elicit neomorphic ubiquitylation activity to promote CoREST degradation”的文章，該研究揭示了KBTBD4突變是非WNT/非SHH髓母細胞瘤表觀遺傳重編程的新驅動因素，通過泛素連接酶功能獲得突變(新底物招募)建立了一種新的腫瘤發生模式，並發現突變的KBTBD4和COREST複合體都是改進腫瘤特異性治療的新的可用藥靶點。
在本研究中，研究者展示了一種新的癌症發病機製，KBTBD4的插入突變驅動其對新底物的識別以進行降解。研究者觀察到KBTBD4突變體促進REST輔阻遏子(COREST)的招募和泛素化，COREST形成一個複合體來調節染色質的可及性和轉錄程序。
KBTBD4突變促進的COREST的降解改變了表觀遺傳程序，導致轉錄的顯著變化，以促進癌細胞的幹性增加。通過RNA-SEQ對超過200例人類第3組和第4組髓母細胞瘤的轉錄分析，突出了具有KBTBD4突變的腫瘤中核心和幹狀特征的存在，這延伸到另一個非突變腫瘤的子集，表明核心改變是與第3組和第4組廣泛相關的新的致病機製。
新形性KBTBD4突變使這種E3泛素連接酶能夠招募、泛素化和降解核心，有利於神經前體細胞的增殖和腫瘤的發生
本研究提出了E3泛素連接酶新形性突變的第一個典型例子。研究者發現髓母細胞瘤相關的熱點突變在KBTBD4的Kelch區域促進核心作為泛素化和降解的新底物的招募。CoREST1/2/3形成了染色質修飾複合體的關鍵支架，它們結合了賴氨酸專一性的組蛋白去甲基酶1A(LSD1)和組蛋白脫乙酰基酶1/2(HDAC1/2)，用於組蛋白在H3K4上的脫甲基化和脫乙酰化。
總之，該研究發現揭示了KBTBD4突變作為非wnt /非shh髓母細胞瘤表觀遺傳重編程的新驅動因素，通過泛素連接酶的功能獲得突變(neo底物募集)建立一種新的腫瘤發生模式，並識別突變KBTBD4和CoREST複合物作為改進腫瘤特異性治療的新藥物靶點。
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