胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，晚期胃癌五年生存率不足10%。胃癌的藥物治療主要包括化療、分子靶向治療及免疫檢查點抑製劑等。人們常說“對症下藥”才能“藥到病除”，那麼應該如何診斷胃癌並製定針對性治療方案?除規範詳盡化病理診斷外，免疫組織化學(Immunohistochemistry, IHC)檢測也尤為重要。

今天帶大家一起來了解一下胃癌常用的免疫組化標誌物。

一、胃癌診斷相關免疫組化標誌物

1、普通型腺癌

不同程度表達 CK、CK-L、CK7、CK20、Villin(部分)、CK19、CDX2、CEA(部分)、HER2;

不表達鱗癌標記(如 CK-H、P63、TTF-1 等)。

常出現腸上皮(表達 MUC2、CDX2 和 CD10 等)或小凹上皮(表達 MUC1、MUC5AC 和 MUC6 等)表型特征。

特染 AB/PAS 染色顯示漿內 AB 陽性藍染的腸型黏液(酸性糖蛋白)或紫色胃型黏液(中性糖蛋白)。

注：低分子量 CK(CK-L)：包括 CK7、CK20、CK8、CK18、CK19 等，主要存在於單層上皮及腺上皮細胞，主要用於內髒腺上皮腫瘤的診斷與鑒別診斷。

2、腺鱗癌

每種成分要求比例 >25%，該類型癌常與深部浸潤、淋巴結轉移和較差的預後有關。

建議免疫標誌物：CK5/6(或加做 34βE12、P63、P40)，CK8/18 和 CK7 等。

3、癌伴淋巴細胞間質

也稱淋巴上皮樣癌或髓樣癌。

超過 80% 的患者與 EBV 感染有關，多見於男性患者、近端胃或殘胃。其餘與微衛星不穩定(MSI)有關(遠端胃癌、老年患者多見)。

腫瘤細胞示推擠性邊緣，多呈不規則片狀分布，合胞體狀和多角形細胞伴大量淋巴細胞浸潤，有時可見淋巴濾泡，偶見肉芽腫和破骨樣巨細胞。

淋巴細胞以 CD8+的 T 細胞為主，進展期可出現較多 B 淋巴細胞和漿細胞。

該亞型胃癌預後較好於普通型腺癌，複發率低，淋巴結轉移率低，5 年存活率約 77%。

3、肝樣腺癌

多類似於肝細胞癌，當胃和肝髒同時出現病灶時鑒別較困難，Hep Par-1、甲胎蛋白(AFP)、CK19、CDX-2陽性表達提示胃肝樣腺癌可能。

肝樣分化區癌細胞胞質內或胞外可見膽汁或 PAS/PAS-D 染色陽性嗜伊紅玻璃樣小球。

主要與肝細胞癌相鑒別，肝細胞癌常不表達 CK19 和 CDX2。

4、鱗狀細胞癌

不同程度表達 CK-H、P63、TTF-1 等。

注：高分子量 CK(CK-H)：這種抗體和 1、5、10、14 細胞角蛋白反應，表達於鱗狀上皮、導管上皮和其他複層上皮。

5、胃神經內分泌腫瘤

其形態學上與肺大或小細胞神經內分泌癌非常類似，神經元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸囊泡蛋白(Syn)、嗜鉻顆粒蛋白A(CgA)、CD56、廣譜細胞角蛋白(CKpan)等指標陽性可協助診斷。

10%-61% 的胃腺癌可表達 CgA、Syn，但一般 CD56 陰性。如無神經內分泌細胞分化的特征，不能認為是神經內分泌腫瘤。

6、未分化癌

彌漫表達 CK、CAM5.2、EMA，少數 Vimentin 陽性。當需要鑒別胃的未分化惡性腫瘤時，建議采用一組抗體如 CKpan、CAM5.2、EMA、LCA 等，個別淋巴瘤 CK 陽性。

7、癌細胞浸潤脈管

CD31、D2-40常呈陽性。

8、癌細胞侵犯神經

神經微絲蛋白(NF)、S100蛋白常呈陽性。

注：Hep Par-1對肝細胞癌診斷有較高特異性和敏感性;CDX-2主要在消化道腫瘤中表達;CD31是血管內皮細胞標記物且特異性較高;D2-40是淋巴管內皮細胞和淋巴管腫瘤標記物，正常血管內皮不表達;NF、S100蛋白存在於神經元等細胞及相應腫瘤中。

如何判斷是原發性還是繼發性?

繼發性腫瘤並不常見，病變多表現為大潰瘍或黏膜下腫塊，胃鏡下多為孤立性病變，常累及近端胃和胃體。

注：鈣黏附蛋白 17(肝腸鈣黏附蛋白，Cadherin17，CDH17)是消化係統腺癌的標誌物。在正常組織中，可標記胃腸道和胰管上皮細胞，不標記腎、肝或其他組織。

在腫瘤組織中，可標記消化係統腺癌(包括肝癌)，在 81% 的後腎性腺瘤中陽性表達，在非消化道腫瘤中 CDH17 極少陽性。

二、胃癌化療相關免疫標誌物

Ki-67：Ki-67是目前最常用的細胞增殖活性標記物之一，Ki-67陽性率越高，腫瘤增殖越快，預後較差。Ki-67陽性率越高，化療藥物敏感性越高;

β-tubulin III(β-微管蛋白-III)：β-tubulin III越高，紫杉醇療效越差，預後更差;

ERCC1(核苷酸切除修複交叉互補基因1)：ERCC1可預測對鉑類化療藥物的敏感性;

TP(胸苷磷酸化酶)：TP高表達，5-FU和卡培他濱療效越好;

TS(胸苷酸合成酶)：TS高表達，5-FU化療敏感性下降。

三、胃癌靶向治療相關免疫標誌物

1、HER2表達檢測

HER2狀態可預測晚期胃癌患者對抗HER2治療療效及生存獲益。2021 CSCO指南推薦胃腺癌患者均需行IHC檢測HER2表達狀態(IA類)，必要時行原位雜交(ISH)/熒光原位雜交(FISH)檢測。IHC評估腫瘤細胞的膜狀免疫染色，包括染色的強度、程度及免疫反應性腫瘤細胞的百分比。

2、NTRK 基因融合

NTRK 融合陽性的腫瘤患者可使用 TRK 抑製劑(如 larotrectinib 或 entrectinib)治療，且具有很高的應答率(>75%)。

NTRK 基因融合涉及 NTRK1、NTRK2 或 NTRK3，是多種類型腫瘤的致癌驅動因子。這些融合可以使用多種方法進行檢測，包括腫瘤 DNA 與 RNA 測序，以及血漿遊離 DNA。

四、胃癌免疫治療相關免疫標誌物

1、MMR蛋白檢測

2021 CSCO指南明確需行IHC檢測MLH1、PMS2、MSH2、MSH6蛋白表達，其中任一種蛋白表達缺失為錯配基因缺陷(dMMR)(相當於MSI-H)，4種蛋白表達均陽性為錯配基因完整(pMMR)(相當於MSI-L或MSS)。

對於MSI-H且HER2陰性患者，推薦帕博利珠單抗單藥二線治療(2A類證據，II級推薦)。

2、PD-L1表達狀態

IHC是評估腫瘤組織PD-L1表達水平的主要檢測方法，2021 CSCO指南定義CPS(Combined Positive Score)=PD-L1染色細胞(包括腫瘤細胞、巨噬細胞與淋巴細胞)的總數/鏡下腫瘤細胞總數(×100)(適合進行PD-L1檢測標本中的腫瘤細胞必須≥100個)。

PD-L1 CPS≥5、HER2陰性患者，推薦化療(FOLFOX/XELOX)聯合納武利尤單抗一線治療(1A類證據，I級推薦)。

PD-L1 CPS≥1、HER2陰性患者，推薦帕博利珠單抗單藥一線治療(III級推薦)。

推薦納武利尤單抗單藥三線治療(1A類證據，I級推薦)。

PD-L1 CPS≥1，推薦帕博利珠單抗單藥三線治療(1B類證據，II級推薦)。

1. 中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃癌診療指南2021.

2. 薛衛成, 樊祥山, 孟剛.胃癌相關標誌物免疫組化指標選擇專家共識(2014). 臨床與實驗病理學雜誌, 2014,30(9):951-953.

3. 《胃癌HER-2檢測指南(2016版)》專家組.胃癌HER-2檢測指南(2016版).中華病理學雜誌,2016,45(8):528-532.