在一項新的針對小鼠的研究中，來自斯坦福大學醫學院的研究人員發現一種利用患者自身的經過基因修飾的免疫細胞來攻擊癌細胞的癌症治療方法，當可以通過口服藥物進行開啟和關閉時，會更安全和更有效。相關研究結果發表在2022年5月12日的Cell期刊上，論文標題為“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”。

        這種稱為CAR-T細胞療法的癌症治療方法對某些類型的血癌有明顯的效果。但是，由於一些患者對這些經過基因改造的T細胞(一種免疫細胞)出現了威脅生命的免疫反應，CAR-T療法通常隻在其他治療方法被嚐試過後才使用。

        它在實體瘤患者中也不太成功，如腦癌和骨癌患者。科學家們認為，這是因為容易發出過度信號的CAR-T細胞在能夠消除實腫瘤之前就已經經曆功能衰竭。此外，與血癌不同的是，很難在實體瘤上確定隻在癌細胞表麵上而不是在正常組織中發現的分子靶標。

        這些作者設計出一種經過基因修飾的CAR-T細胞療法---稱為SNIP CAR-T，它可用一種已經被美國食品藥品管理局(FDA)批準用於人體的抗肝炎口服藥物激活。如果沒有這種藥物，SNIP CAR-T細胞就沒有活性。

        在CAR-T細胞被輸注回患者體內後，用藥物控製它們的活性的能力為那些可能對經過基因改造的T細胞反應不佳的患者提供了一種安全機製。這些作者發現還發現，這些經過基因修飾後的CAR-T細胞在治療實驗室小鼠的實體瘤方麵明顯更有效---可能是因為當這種日常藥物在小鼠體內代謝時，CAR-T細胞經曆了短暫、反複的休息期。

        論文通訊作者、斯坦福大學兒科教授Crystal Mackall博士說，“我們構建出一種‘遠程控製’的CAR-T細胞療法，可針對每名患者進行調整。這些經過基因修飾的CAR-T細胞不僅更安全，而且比原來的CAR-T細胞更有效力，用途更廣。這是一種相當複雜的係統。”

        論文第一作者Louai Labanieh說，“我對SNIP CAR-T細胞優於傳統CAR-T細胞療法的程度感到驚訝。在傳統CAR-T細胞完全失敗的地方，SNIP CAR-T細胞完全治愈了小鼠骨骼和神經係統中的實體瘤。”

        鑒於這種觸發SNIP CAR-T細胞活性的口服藥物已經被FDA批準上市，這些作者希望在未來24個月內對患有實體瘤的人進行臨床試驗。

        讓免疫細胞發揮作用

        CAR-T細胞是由稱為T細胞的免疫細胞製作而成，具體過程為：T細胞從患者身上收集，並在實驗室進行基因改造使之表達CAR受體(嵌合抗原受體)，以便識別和攻擊癌細胞表麵上的特定分子。然後將CAR-T細胞輸注回同一患者的體內以對抗癌症。當CAR-T細胞表麵上的CAR受體與癌細胞表麵上的分子靶標結合時，這在CAR-T細胞內啟動連鎖反應，從而發出殺死癌細胞的信號。

        CAR-T細胞療法於2017年首次被FDA批準用於患有急性淋巴細胞白血病的兒童和年輕人。從那時起，它也被批準用於患有其他血癌的成年人，包括多發性骨髓瘤和幾種類型的淋巴瘤。這種療法的原始形式靶向癌細胞表麵的上一種叫做CD19的分子，但是科學家們也在測試同時識別其他分子靶標的CAR-T細胞。

        Labanieh希望開發一種CAR-T細胞係統，在CAR-T細胞輸注回患者體內後可以很容易地讓它們受到控製。他在CAR-T細胞中引入了丙肝病毒NS3蛋白酶。這種蛋白酶切割細胞膜內側的CAR受體，阻斷了觸發細胞殺傷活動的信號級聯反應。這種蛋白酶可以被一種叫做格佐匹韋(grazoprevir)的藥物滅活，這種藥物被批準用於治療丙型肝炎。在沒有這種藥物的情況下，CAR-T細胞沒有活性;當這種藥物存在時，CAR-T細胞開始殺死癌細胞。

        Labanieh和他的同事們發現在沒有格佐匹韋的情況下，SNIP CAR-T細胞在實驗室小鼠體內沒有活性。相反，當小鼠口服格佐匹韋後，這種蛋白酶受到抑製，SNIP CAR-T細胞被激活。在CAR-T細胞誘導出致命毒性的小鼠模型中，用SNIP CAR-T細胞治療的小鼠在格佐匹韋治療停止後恢複了健康，這就證實了該係統有可能作為一種比傳統CAR-T細胞療法更安全的替代治療方案。

        Labanieh說，“以前構建出藥物可調控的CAR-T細胞的努力產生的係統是非常挑剔的，或者說是漏損的。這是我們第一次能夠如此精確地調整它們的活性。”

        Mackall補充說，“當SNIP CAR-T細胞係統與全劑量的格佐匹韋開啟時，它是完全開啟的。而當格佐匹韋消失時，它就關閉了。這對出現毒副反應的患者來說至關重要。我們可以關閉SNIP CAR-T細胞，讓患者有時間恢複。其他大多數安全開關的設計是為了殺死CAR-T細胞，或永遠關閉它們。患者可能在這種治療中存活下來，但他們的癌症仍然沒有被治愈。”

        靶向實體瘤

        當這些作者測試SNIP CAR-T細胞對抗小鼠實體癌的能力時，他們發現它們比傳統的CAR-T細胞療法有效得多---在許多情況下，治愈了患有稱為髓母細胞瘤的腦癌或稱為骨肉瘤的骨癌的小鼠。

        出乎意料的是，這些作者還發現，調節格佐匹韋的劑量使CAR-T細胞更有辨別力，將它們的殺傷力集中在靶標分子含量高的癌細胞上，而對靶標分子含量較低的正常組織則沒有影響。他們說，設計CAR-T細胞以識別也出現在健康細胞表麵上的靶分子的能力可能改變治療人類實體瘤的能力。

        Mackall說，“這是一種非常有吸引力的可能性。如果我們能通過改變格佐匹韋的劑量來降低SNIP CAR-T細胞的活性，我們就能非常精確地對每名患者進行個性化治療，防止毒副作用出現或促使CAR-T細胞殺死癌細胞而不是正常組織。我們認為這是一種將改變CAR-T細胞領域的下一代癌症療法。”