膠質母細胞瘤(GBM)是最具侵襲性原發性腦腫瘤(之一)，其病理機製也是腦膠質瘤中最複雜的，這使得治療極具挑戰性。GBM 的特點是細胞和分子異質性高、增殖能力和侵襲性強。GBM 細胞會浸潤到正常腦組織中，使其難以被診斷，難以完全切除，且易複發。此外，腫瘤微環境(TME)內的免疫抑製性細胞會使免疫療法無法發揮作用;而血腦屏障(BBB) 的存在又為治療性藥物遞送到大腦造成了物理和生化屏障。因此，限製了各種 GBM 傳統和新型療法的有效性。在過去的幾十年裏，針對膠質母細胞瘤(GBM)的治療效果幾乎沒有取得什麼突破性進展，患者5年生存率僅為5%左右。

2022年5月26日，密歇根大學醫學院神經外科 Maria G. Castro 教授和 Pedro R. Lowenstein 教授等人在 ACS NANO 期刊發表了題為：Systemic Delivery of an Adjuvant CXCR4–CXCL12 Signaling Inhibitor Encapsulated in Synthetic Protein Nanoparticles for Glioma Immunotherapy 的研究論文。

該研究開發了一種生物相容性納米顆粒，能夠突破血腦屏障，向膠質母細胞瘤成功遞送 CXCR4抑製劑，從而激活免疫係統對抗腦腫瘤。此外，該過程還觸發了免疫記憶，能夠清除重新引入的腦腫瘤。這表明該方法不僅可以治療腦腫瘤，還可以預防或延緩複發。

先前的研究發現，CXCL12/CXCR4 信號通路的激活與 GBM 中的細胞增殖、遷移、侵襲、血管生成和放療耐藥性密切相關。該通路在缺氧條件下會明顯上調，這一特征與 GBM 的預後惡化有關。

AMD3100((plerixafor，中文名：普樂沙福)是一種 CXCR4 抑製劑。它作為免疫調節劑來調節腫瘤微環境中的免疫反應，並與其他療法協同作用，為包括 HIV-1 感染、腫瘤發展、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤等難治性疾病的潛在療法開辟了途徑。AMD3100 也被認為是一種有希望的 GBM 治療藥物，可以促進有效的免疫反應。

這項最新研究發現，CXCR12 是 GBM 細胞釋放的一種細胞因子，它在免疫係統周圍建立了一個屏障，以防止其受到攻擊。而 AMD3100 可以阻斷 CXCR12 的屏障作用。該藥物阻止了 GBM 小鼠模型中 CXCR12 與免疫抑製性骨髓細胞結合。通過解除這些細胞的屏障，免疫係統可以恢複對腫瘤細胞的攻擊。

然而，AMD3100 在進入腫瘤時遇到了困難。因為神經膠質瘤會導致血管異常，幹擾正常血流，使藥代動力學非常差，並且無法穿越血腦屏障(BBB)。

因此，這一藥物如何進入大腦成為一個關鍵問題。

在這項新研究中，研究團隊開發了具有生物相容性的納米顆粒，它包含聚合人血清白蛋白(HSA) 和低聚乙二醇(OEG)，由於塗有腫瘤穿膜肽 iRGD，使其可以在全身遞送後靶向 GBM 中的 CXCL2/CXCR4 通路。

在體外實驗中，研究團隊使用裝載 CXCR4 抑製劑 AMD3100 的納米顆粒在侵襲性顱內 GBM 模型中阻斷了 CXCR4 信號傳導，導致骨髓源性抑製細胞(MDSC) 跨內皮遷移減少，從而削弱了 CXCR4 與單核細胞骨髓源性抑製細胞(M-MDSC)對腫瘤免疫微環境的浸潤。

在小鼠模型實驗中，研究團隊將這種納米顆粒注射到小鼠 GBM 腫瘤中。納米顆粒表麵的腫瘤穿膜肽 iRGD 與一種主要存在於 GBM 細胞上的蛋白質結合。當納米顆粒通過血液到達腫瘤時會在目標處釋放 AMD3100 ，恢複了血管完整性，並阻止骨髓源性抑製細胞進入腫瘤，從而使免疫係統可以消滅腫瘤並延緩其發展。

該研究通訊作者、Maria Castro 教授表示，迄今為止，還沒有人能將這種分子送入大腦。這可以說是一個巨大的裏程碑。要知道，在過去30年裏，膠質瘤患者的治療結果一直沒有得到改善，治療藥物無法通過血液進入大腦，這使導致膠質瘤難以治療的重要原因。但 AMD3100 使血管恢複正常，給了納米顆粒抵達腦腫瘤的機會。

在體外小鼠和人類患者細胞係中的進一步研究表明，阻斷 CXCR4 可以使 GBM 細胞對放療誘導的免疫原性細胞死亡(ICD)敏感，從而引發抗 GBM 適應性免疫反應。

該研究還證實，將 AMD3100 納米顆粒與放療結合，可以增強單一納米顆粒或放射治療的效果。

最後，研究團隊在腫瘤被清除的小鼠中重新引入了腫瘤，以模擬複發情況。他們發現，在沒有任何額外治療的情況下，60%小鼠的腫瘤沒有複發。就如同疫苗一樣， AMD3100 成功啟動了免疫記憶反應，使免疫係統能夠識別並摧毀重新引入的腫瘤。

該研究通訊作者、Maria Castro 教授表示，膠質瘤總會複發，對於治療來說，免疫記憶非常重要。

此外，初步測試顯示，治療對小鼠的肝髒、腎髒或心髒功能幾乎沒有影響，血液計數正常。這種新型納米顆粒與之前在人體中測試過並被證明是安全的納米顆粒的安全性相似。

研究團隊表示，鑒於能有效誘導免疫原性細胞死亡和重新編程的腫瘤微環境，這種由納米顆粒介導的治療策略具有顯著的臨床轉化適用性。當然，在進入人體臨床試驗之前，還需要進行更多的安全性測試。

論文鏈接：

https：//doi.org/10.1021/acsnano.1c07492