男性不育已經不再僅僅隻是生育能力低下，也很有可能增加未來患有其他疾病的風險。越來越多的研究表明，男性不育可能是很多疾病發生的潛在標誌物，包括心血管疾病、癌症以及自身免疫性疾病。尤其是男性不育症與癌症之間的關聯正在受到臨床關注，男性不孕症本身可能就是生殖係統癌症高發的一個潛在相關因素，除此之外，也有可能是其他癌症發生的高危因素。

        患有不育症

        男性罹患癌症整體風險增加

        近日，一項發表在Breast Cancer Research上，題為“Infertility and risk of breast cancer in men: a national case–control study in England and Wales”的研究，通過數據分析有力地證明了患有不育症的男性，其罹患乳腺癌的風險增加[1]。

        一般情況下，乳腺癌在男性中較為罕見，而患有克蘭費爾特綜合征(Klinefelter syndrome，KS)的男性罹患乳腺癌的風險較高，這是一種男性最常見的性染色體異常疾病，臨床表現為無精症、性腺功能低下、男性乳房女性化等，主要特征為不育。據此，研究人員認為，男性罹患乳腺癌可能與性激素相關因素有關。

        研究人員在英格蘭和威爾士進行了一項全國病例對照研究，涵蓋了12.7年期間全國發生的1998例男性乳腺癌病例，他們患有的大多為侵襲性乳腺癌，將這些病例與對照組1597名健康男性的相關數據進行對比分析後發現，乳腺癌風險在統計學上與男性不育顯著相關，與已育男性相比，患有不育症的男性，其罹患乳腺癌風險顯著增加。這一相關性在侵襲性乳腺癌中有統計學意義，在原位乳腺癌中無統計學意義。

        作者之一的邁克爾·瓊斯表示：“男性患乳腺癌的原因在很大程度上是未知的，部分是因為它很罕見，還有部分是因為之前的相關研究很少。我們的研究數據表明，男性不育症和乳腺癌之間的關係應該通過進一步研究得到證實，未來還需要對潛在因素進行調查，比如激素失衡。”

        無獨有偶，一項發表在Frontiers in Oncology上題為“ASystematic Review and Meta-Analysis of Male Infertility and the Subsequent Risk of Cancer”的研究，指出男性不育會使其罹患各種癌症的整體風險增加[2]。

        研究人員通過文獻檢索尋找相關觀察性研究，最終一共納入8項隊列研究，涉及168327名患有不育症的男性以及2252806名健康男性。患癌總人數、患前列腺癌人數、患睾丸癌人數、患黑色素瘤人數在不育症男性中分別為1551、324、183和121，在健康男性中分別是12164、3875、849和450。

        結果分析顯示：

        ①不分癌種的情況下，不育症男性罹患癌症的風險是健康男性的1.4倍;

        ②不育症男性罹患睾丸癌、前列腺癌、黑色素瘤的風險顯著高於健康男性;

        ③不育症男性罹患睾丸癌、前列腺癌以及黑色素瘤的風險分別是1.91、1.48以及1.31。

        這項薈萃研究發現，不育症男性患癌風險更高，這表明男性不育症病史很可能是其晚年罹患癌症的重要風險因素。

        男性不育

        還是家族癌症風險的生物標誌物

        在前麵我們談到了男性不育會使其晚年罹患癌症的風險增加，尤其是泌尿生殖係統相關的惡性腫瘤。在此基礎上，又有研究表明，男性不育可能還是其一級和二級親屬患癌風險的生物標誌物。這項研究結果發表在Fertility and Sterility上，題為“Male infertility: a biomarker of individual and familial cancer risk”。研究表明，與健康男性相比，不育症男性一級親屬患睾丸癌的風險要高出52%，男性不育與其兄弟姐妹的患癌風險增加2-3倍有關[3]。

        這項薈萃分析中提到的一項關於不育症男性與其親屬患癌之間的風險研究發現：不育症男性兄弟姐妹及表親的患癌風險整體增加了2倍，患急性淋巴細胞白血病的風險增加了3倍;不育症男性兄弟姐妹中最常見的三種癌症類型是急性淋巴細胞白血病、腦癌和霍奇金淋巴瘤。

        總體而言，很少有研究評估不育症男性家庭成員中患惡性腫瘤的風險，共同的遺傳或環境或許是一個切口，提供了一個合理的研究路徑。該研究表示，鑒於現有數據中不育症男性一級和二級親屬罹患各種惡性腫瘤的風險逐漸呈上升趨勢，表明這似乎是未來研究中一個特別重要的領域。

        為何男性不育

        會增加患癌風險?

        早先，來自瑞典斯科納大學醫院的一個研究團隊做了一項對照研究，入選了192例患有不育症的男性以及199例健康男性，結果發現50歲以下不育症男性中約有三分之一性激素水平較低，且不育症男性發生性腺功能減退症的風險是健康男性的7倍。值得一提的是，性激素水平較低的不育症男性骨密度較低，骨折及骨質疏鬆症風險增加，還存在胰島素抵抗增加跡象。這些結論預示著，不育症男性患病風險增加，或許與性激素水平有關。

        德國一項調查結果顯示，男性血液中雄性激素(睾酮的濃度)偏低會增加其患病和死亡風險。來自德國格賴夫斯瓦爾德大學的研究人員對近2000名20-79歲德國男性血睾酮水平與健康的關係進行了平均長達7年的跟蹤調查，結果表明，在調整了一係列因素之後，血睾酮水平低的男性，死亡風險明顯較高，其患上高血壓、糖尿病等疾病風險增加。

        研究人員認為，很多不孕不育夫婦存在性功能減退，不僅會影響生育能力，更是其罹患糖尿病、骨質疏鬆症等疾病的早期跡象。因而，就患有不育症的男性來說，臨床醫生有必要對其進行生殖激素水平檢查，對於存在患病風險的人群在其完成生育治療後也需要繼續隨訪。

        有效治愈男性不育

        或能降低患癌風險

        既然不育症使男性患癌風險顯著高於健康男性，那麼治療男性不育症或是降低其患癌風險的一個最佳方式。美國貝勒醫學院和日本大阪大學的聯合研究團隊在Science上發表了一篇題為“NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility”的研究論文，研究發現了一種新的睾丸腔蛋白——NELL2，它能在附睾中觸發一係列事件，促進精子成熟，並確保每一個精子都能保持活性，進而提升男性生育能力[5]。

        在這篇研究中，研究人員確定了一種可結合ROS1的睾丸分泌因子——神經表皮生長因子樣2(Neural EGFL Like 2,NELL2)，它對於附睾頭起始階段的分化和男性生育能力是必不可少的。經過試驗，他們發現NELL2敲除和ROS1敲除小鼠的精子都不能進入輸卵管或使卵子受精，也就是說小鼠生育能力受到影響。

        進一步研究發現：

        ①附睾特異性分泌蛋白酶OVCH2和ADAM28在附睾頭起始階段成熟時表達，且OVCH2參與精子ADAM3的加工，而ADAM3是精子受精所必需的;

        ②NELL2通過ROS1途徑發出信號，促進附睾成熟並分泌附睾蛋白酶OVCH2，其作用於ADAM3，使精子充分發揮功能。

        整體上來說，這項研究闡明了精子由睾丸到附睾成熟過程中的一個信號通路，即NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3，這一通路對男性精子的成熟及受精能力至關重要，為男性不育症的治療帶來一個新的思路。

        縱覽多項研究，發現患有不育症的男性，其罹患癌症以及其他基礎性疾病的風險都會顯著增加，死亡風險也就因此增加。關於不育症男性為何患病風險較大，目前鮮有研究涉及，但有研究表明性激素或許是其中一個重要因素。

        參考資料：

        [1]Swerdlow AJ, Bruce C, Cooke R, et al. Infertility and risk of breast cancer in men: a national case-control study in England and Wales. Breast Cancer Res. 2022 May 17;24(1):29. doi: 10.1186/s13058-022-01517-z. PMID:35578306.

        [2]Behboudi-Gandevani S, Bidhendi-Yarandi R, Panahi MH, et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Male Infertility and the Subsequent Risk of Cancer. FrontOncol. 2021 Oct 14;11:696702. doi: 10.3389/fonc.2021.696702. PMID: 34722244;PMCID: PMC8551623.

        [3]Hanson BM, Eisenberg ML, Hotaling JM. Male infertility: a biomarker of individual and familial cancer risk. Fertil Steril. 2018 Jan;109(1):6-19. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.11.005. PMID: 29307404.

        [4]不育症男性隨年齡增長代謝性疾病風險增加。https://mp.weixin.qq.com/s/Kb-zluS0vOcDsQG6MlLFuw

        [5]Kiyozumi D, Noda T, Yamaguchi R, et al. NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility. Science. 2020 Jun 5;368(6495):1132-1135. doi:10.1126/science.aay5134. PMID: 32499443; PMCID: PMC7396227.