在一項新的研究中,來自貝勒醫學院和德克薩斯兒童醫院的研究人員鑒定出強效的、高度特異性的化合物,它們可以幹擾參與癌症的含溴區結構域(bromodomain, BD)的蛋白。這些化合物被稱為BET BD1抑製劑,是開發潛在的更有效、副作用更小的抗癌藥物的一個起點。
在一項新的研究中,來自貝勒醫學院和德克薩斯兒童醫院的研究人員鑒定出強效的、高度特異性的化合物,它們可以幹擾參與癌症的含溴區結構域(bromodomain, BD)的蛋白。這些化合物被稱為BET BD1抑製劑,是開發潛在的更有效、副作用更小的抗癌藥物的一個起點。相關研究結果於2022年5月27日在線發表在PNAS期刊上,論文標題為“Discovery of potent BET bromodomain 1 stereoselective inhibitors using DNA-encoded chemical library selections”。
這些作者報告說,貝勒醫學院藥物發現中心開發的一種新方法能夠一次性篩選數十億種化合物,並精確地確定與感興趣的癌蛋白結合的強效的藥物樣分子(drug-like molecules)。這種方法的一個關鍵優勢是成本---這種篩選的成本隻是以前方法的一小部分。在實驗室開展的細胞實驗中,這些新的BD1抑製劑具有明顯的抗白血病活性。
論文共同作者、貝勒醫學院和德克薩斯兒童醫院兒科血液學/腫瘤學助理教授Joanna Yi博士說,“含有BD的蛋白與癌症、炎症、傳染病和代謝紊亂有關,並已成為多種疾病的潛在藥物靶標。十多年的研究已表明,BD抑製劑可以幫助控製癌症生長;然而,當在臨床試驗中進行測試時,它們具有一些副作用,療效有限,從而阻止了進一步的臨床開發。這促使我們尋找更有效的BD抑製劑。”
這些作者專注於識別人類蛋白的溴區結構域與末端外結構域(bromodomain and extra-terminal, BET)亞群中第一溴區結構域(first bromodomains, BD1)的特異性抑製劑。他們解釋說,最近的研究已表明,BD1在引發癌症方麵非常重要。
論文第一作者、貝勒醫學院藥物發現中心病理學與免疫學係研究員Ram K. Modukuri博士說,“為了確定新型BD1抑製劑,我們利用了一種創新的、更快、更具成本效益的藥物發現工具,即DNA編碼化學技術(DNA-Encoded Chemistry Technology),它使我們能夠篩選數十億種化合物。”
更常用的發現藥物的方法,稱為高通量篩選,涉及在單個試管中最多篩選一百萬種化合物。相比之下,通過使用DNA編碼化學技術,這些作者能夠在一個試管中針對BD1篩選出40億種DNA編碼分子,以找到一種與其他溴區結構域相比更高特異性結合BD1的分子。
Modukuri說,“DNA編碼化學技術使我們能夠確定CDD-724,即一種對BD1具有高度選擇性的化合物。它對BD1的抑製作用比對其他人類溴區結構域---包括BET亞群的第二溴區結構域(second bromodomain, BD2)---的抑製作用好約2000倍。”
DNA編碼化學技術是如何發揮作用的?
論文通訊作者、貝勒醫學院藥物發現中心主任Martin Matzuk博士說,“DNA編碼化學技術過程涉及同時篩選數十億種分子,每種分子都利用一種DNA條形碼進行標記。‘粘附’在蛋白(在這種情況下是BD1)上的分子通過對每種分子攜帶的DNA條形碼進行測序而被識別。這是一種快速的藥物發現篩選,而且我們的研究顯示了它在尋找獨特的候選抗癌藥物方麵具有巨大潛力。”
為了更好地理解為何他們發現的BD1抑製劑--- CDD-724---比其他抑製劑表現更好,這些作者進行了三維分子研究,以確定這種BD1抑製劑在BD1蛋白上結合的精確位置。他們發現,這種BD1抑製劑與BD1蛋白表麵上的一個淺層區域結合---這在其他BD1抑製劑中沒有發現。這一發現代表了探索其他BD1選擇性抑製劑的新機會。
Yi說,“我們正在尋找高度特異的、強效的、有效的化合物,並具有較小的副作用,我們可以將它們推向臨床試驗。我們已經準備好在動物模型中測試這些化合物,以評估它們的安全性和有效性,這離臨床試驗又近了一步。”
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