患有局部的晚期直腸癌的患者，如果基因檢測發現有DNA錯配修複係統缺陷 ( deficient MisMatch Repair，dMMR) 的情況，這樣的患者對PD-1抗體藥物(程序性細胞死亡-1 PD-1抑製劑)dostarlimab (多塔利單抗) 的免疫治療有顯著療效。

        dMMR的含義是DNA錯配修複缺陷。人的正常細胞裏都有一個係統，可以發現DNA複製時可能發生的堿基配對出現的錯誤，並能對錯配加以修複，這個係統稱之為錯配修複係統。當細胞的這個係統出現故障，無法修複分裂過程中的DNA堿基錯配時，可能是發生了dMMR。一些癌症的發生可能和dMMR有關，而癌症患者有沒有dMMR存在，也會影響到治療的效果。大約 5% 到 10% 的直腸癌是 dMMR。研究人員假設 PD-1 阻斷可能取代化學療法、化學療法和放射線，或取代化學療法、放射線和手術的三聯療法。

        紐約斯隆-凱特琳紀念癌症中心(MSKCC)的最近一項臨床試驗發現，PD-1抗體藥物多塔利單抗對有dMMR的晚期直腸癌患者療效顯著。該研究僅涉及 12 名患者，患者對治療都產生了完全的臨床反應。隨訪至今(6到25個月隨訪期間)都沒有癌症複發的跡象。這些患者都沒有接受過標準治療方法：手術，放療，或化療。試驗結果發表在6月5日的《新英格蘭醫學雜誌》上。在2022年美國臨床腫瘤學會年會上，該團隊報告了更新結果，展示了總共14名完全緩解的患者，獲得與會者的起立鼓掌。

        分析的中位隨訪時間為 6.8 個月(範圍 0.7-23.8)。 我們的大多數患者 [達到 cCR] 在 6 個月時，但我們也有一些在 3 個月時。 [我們有]相當多的範圍，從 0.7 個月到近 24 個月，所有患者都沒有患病，T3、T4 或淋巴結陽性直腸癌的護理標準涉及三聯療法。

        4位未作手術，放化療的直腸癌患者經過PD-1抗體免疫治療後腫瘤消失，他們和MSKCC的治療醫生在一起

        大約5%-10% 的直腸癌患者伴有dMMR。在育齡年輕人的直腸癌發病率有正在上升的趨勢。MSKCC臨床試驗團隊的醫生說：本項研究中PD-1免疫治療6個月後腫瘤的消除，使我們能夠省略放化療和手術，隻進行觀察。這樣的狀態對患者生活質量影響巨大，因為標準的放化療會對年輕患者的生育能力造成影響。PD-1免疫治療可能會給該年齡組帶來特殊的好處。

        多塔利單抗先前已被美國FDA批準用於dMMR陽性的複發性或晚期子宮內膜癌的治療。直腸癌是屬於標簽外使用。在這項研究中，全部患者均是伴有錯配修複缺陷的2期或3期直腸腺癌，這些腫瘤對標準化療方案(包括新輔助化療)反應不佳。入組患者的中位年齡為54歲，其中62%為女性。所有患者每3周接受一次多塔利單抗單藥治療，療程持續6個月。

        報告顯示患者對治療的反應迅速，81%的患者在開始使用dostarlimab後8周內症狀得到緩解。迄今為止，4例患者在完成抗PD-1療程後已經獲得了1年的持續臨床完全緩解。對於多塔利單抗治療，大多數患者發生了不良反應，但沒有一個是3級或更高級別副作用。最常見的1-2級不良反應是皮疹或皮炎、瘙癢、疲勞、惡心，一名患者發生了甲狀腺功能異常。

        研究人員計劃招募 30 名 II/III 期 dMMR 直腸癌患者。

        主要目標是單藥 dostarlimab 聯合或不聯合放化療的總體反應率，以及 PD-1 抑製後 12 個月時的病理完全反應或臨床完全反應，聯合或不聯合放化療。直腸 MRI 和內窺鏡檢查確定疾病穩定和反應(部分、接近完全和完全)。臨床完全緩解由內窺鏡檢查、直腸指檢和直腸 MRI 定義。

        前 18 名患者的中位年齡為 54 歲，其中女性占 12 名。 14 名患者患有 T3/4 腫瘤，除 1 名患者外，所有患者都有一個或多個受累淋巴結。 17 名可評估患者中有 10 名有種係突變，所有 18 名患者都是 BRAF V600E 野生型。

        在前 14 名患者中，12 名患者在 6 個月的隨訪中出現臨床完全緩解，其中 2 名患者在 3 個月時達到完全緩解的標準。其餘四名患者未達到 6 個月的隨訪，但一名患者已達到臨床完全緩解的標準。

        目前這種療法仍處於試驗階段，對於遠期療效和複發的風險還不清楚。PD-1類藥物的免疫療法用於dMMR 陽性的轉移性結直腸癌時，會出現複發。例如，在使用另一種PD-1抗體派姆單抗 (Keytruda) 的KEYNOTE-177試驗中，隻有大約55%的結直腸癌患者在12個月時沒有癌症進展仍然存活，而在最初治療反應顯著和強烈患者中，隻有70%的患者在3年後仍表現有持續的療效反應。因此為進一步判斷遠期療效，需要對患者進行非常密切的監測和觀察。目前的研究是在頂級癌症中心—斯隆凱特琳紀念癌症中心進行的，通過直腸MRI、視覺內窺鏡和直腸指檢相結合的方法來判斷完全反應。反應的準確性得到連續內鏡活檢中沒有殘留腫瘤細胞和PET掃描中18F-氟脫氧葡萄糖攝取的分辨率的進一步支持。

        “沒有患者需要化療、放療或手術 [並且] 在隨訪期間沒有觀察到疾病複發，”醫學博士 Andrea Cercek 在數據介紹中說。 “肯定需要更長時間的隨訪來確定這種治療的持久性。總之，我們相信這些數據為免疫清除療法提供了框架。它突出了生物標誌物驅動療法的臨床影響，換句話說，將精準醫學轉移到早期疾病中。” Cercek 是紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心的結直腸癌科主任，也是年輕發病結直腸癌和胃腸道癌症中心的聯合主任，該中心進行了試驗。

        Dostarlimab(多塔利單抗)由葛蘭素史克(GSK)公司研發的是一種程序性細胞死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體，於2021年4月獲得美國FDA加速批準上市。Jemperli(dostarlimab)可選擇性與PD-1受體結合，並阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，解除PD-1受體介導的對T細胞的免疫抑製，幫助人體免疫係統識別並殺死癌細胞。

        2021年8月17日，美國食品和藥物管理局(FDA)第二次批準了Jemperli(dostarlimab gxly)的新適應症，，用於治療失配修複缺陷(dMMR)複發或晚期實體瘤的成年患者，根據FDA批準的試驗確定，在既往治療或之後有進展且沒有令人滿意的替代治療方案的患者。

        原始出處：

        Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, Weiss J, Shia J, Lamendola-Essel M, El Dika IH, Segal N, Shcherba M, Sugarman R, Stadler Z, Yaeger R, Smith JJ, Rousseau B, Argiles G, Patel M, Desai A, Saltz LB, Widmar M, Iyer K, Zhang J, Gianino N, Crane C, Romesser PB, Pappou EP, Paty P, Garcia-Aguilar J, Gonen M, Gollub M, Weiser MR, Schalper KA, Diaz LA Jr.PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer.N Engl J Med. 2022 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2201445