癌細胞抵禦腫瘤殺傷免疫細胞的一種強大方式是用在其表麵的PD-L1蛋白。現在，由Roger S. Lo博士帶領的UCLA Jonsson綜合癌症中心的研究團隊已經發現了一種降解腫瘤細胞表麵PD-L1的方法，從而使腫瘤容易受到免疫攻擊。這種方法與現有療法聯合使用，可以通過抑製對當前療法的耐藥性來改善轉移性黑色素瘤和其他癌症的治療反應。
Lo和共同作者5月31日在《Cancer Discovery》雜誌上發表了他們的研究結果“Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance”。
Lo和他實驗室的研究小組發現腫瘤細胞表麵的PD-L1被一種名為ITCH的蛋白破壞了穩定性或降解。通過在美國國立衛生研究院圖書館中搜索小分子庫，他們發現並部署了一個小分子，他們將其定性為ITCH激活劑。通過激活ITCH，小分子降解腫瘤細胞表麵PD-L1。這種小分子，當與現有療法一起使用時，在動物模型中抑製黑色素瘤的複發。
減少PD-L1的積累為腫瘤殺傷T細胞的工作掃清了道路。Lo說：“一旦ITCH被激活，它現在能夠降解或破壞腫瘤表麵PD-L1的穩定性。而一旦PD-L1被降解，那麼就會有更多活躍的T細胞，幫助療法更好地發揮作用。”
Lo和他的實驗室一直專注於開發突變靶向治療，因為常見的癌症突變通過過度激活所謂的MAPK通路驅動疾病進展。針對轉移性皮膚黑色素瘤患者MAPK通路的治療與高緩解率相關。然而，這種疾病往往會在一個稱為獲得性耐藥的過程中卷土重來，引起臨床複發。
根據Lo實驗室博士後Zhentao Yang博士的說法，“在我們小組之前的工作中，我們發現用MAPK靶向治療的黑色素瘤細胞在其細胞表麵積累PD-L1。所以我們假設，如果我們找到正常工作是降解細胞表麵PD-L1的蛋白，那麼我們就有了第一個線索，關於如何降低MAPK靶向治療癌症中的PD-L1蛋白水平。”
與David Geffen醫學院生物化學教授James Wohlschlegel博士領導的另一個UCLA團隊合作，Yang鑒定出ITCH是與表麵PD-L1結合的蛋白，並在生物化學上標記它被腫瘤細胞降解。在後續的工作中，“我們很興奮地去進一步尋找這些知識幫助癌症患者的潛在路徑。鑒定一種能激活ITCH的小分子成為當務之急。”從分子和醫學藥理學係加入Lo Lab的一年級博士生Yan Wang說。
Lo說，PD-L1“被認為是一種普遍的腫瘤逃避機製”，因此一種降解它的療法可能在免疫腫瘤學領域具有廣泛的應用。他指出，MAPK通路是最失調的癌症通路之一，尤其是在像黑色素瘤和胰腺癌這樣的侵襲性癌症中。這項研究推進了我們對如何結合突變和免疫靶向治療癌症患者的認識。
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