超過三分之二的晚期乳腺癌患者雌激素受體呈陽性(ER陽性)、HER2呈陰性。基於內分泌的治療是首選治療方式,然而,幾乎所有腫瘤都會對基於內分泌的治療產生耐藥性,因此需要新的方法來規避耐藥性、延長化療前窗口並延長生命。
導語:超過三分之二的晚期乳腺癌患者雌激素受體呈陽性(ER陽性)、HER2呈陰性。基於內分泌的治療是首選治療方式,然而,幾乎所有腫瘤都會對基於內分泌的治療產生耐藥性,因此需要新的方法來規避耐藥性、延長化療前窗口並延長生命。
Capivasertib是一種AKT抑製劑,添加到氟維司群中,有報道稱其可改善芳香化酶抑製劑耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性的無進展生存期,這種益處似乎與腫瘤的PI3K/AKT/PTEN通路狀態改變無關。
該研究於2022年6月4日在《柳葉刀·腫瘤》雜誌上在線發表。研究中報告了更新的無進展生存期和總生存期結果,並預先檢查了擴大的基因檢測小組確定的PI3K/AKT/PTEN通路改變對治療結果的影響
研究方法
這項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的2期臨床試驗,招募了來自英國19家醫院的年齡在18歲以上的絕經後成年女性,她們患有ER+/HER2-轉移性或局部晚期無法手術的乳腺癌,並且東部腫瘤協作組的體能狀態評分為0-2分,在使用芳香化酶抑製劑後複發或進展。
參與者被隨機分配(1:1)至接受肌注氟維司群和capivasertib 400mg或匹配的安慰劑,治療持續到疾病進展、不可接受的毒性、失訪或患者撤回同意(書)。
主要終點是意向治療人群的無進展生存期。次要終點是意向治療人群的總生存期和安全性,以及由包括下一代測序分析在內的擴展測試小組確定的腫瘤PI3K/AKT/PTEN通路狀態的影響。
研究數據
在2015年3月16日-2018年3月6日期間,對183名參與者進行了資格篩查,其中140名(77%)被隨機分配接受氟維司群加capivasertib(n=69)或氟維司群加安慰劑(n=71)。
截止2021年11月25日,接受氟維司群加capivasertib和氟維司群加安慰劑治療的參與者的中位隨訪時間分別為58.5個月和62.3個月;氟維司群加capivasertib組更新的中位無進展生存期為10.3個月,氟維司群加安慰劑組為4.8個月;capivasertib組與安慰劑組的中位總生存期分別為29.3個月與23.4個月。
檢測確定了一個擴展通路改變亞組(expanded pathway-altered subgroup ),其中包含76名參與者(占意向治療人群的54%)。接受capivasertib的參與者(n=39)在擴展通路改變亞組中的中位無進展生存期為12.8個月,而安慰劑組為4.6個月。接受capivasertib和安慰劑的擴展通路改變亞組的中位總生存期分別為38.9個月和20個月。相比之下,在使用capivasertib(n=30)與安慰劑(n=34)治療的擴展通路未改變亞組中,無進展生存期或總生存期沒有統計學上的顯著差異。
capivasertib組發生了一個嚴重的不良事件(肺炎)。一名因非典型肺部感染導致的死亡被評估為可能與capivasertib治療有關。
研究解釋
在5年隨訪後對FAKTION2期試驗的最新分析表明,在氟維司群中添加capivasertib可延長芳香化酶抑製劑耐藥HR+/HER2−晚期乳腺癌患者的生存期。
測試表明,capivasertib主要有益於PI3K/AKT/PTEN通路改變的腫瘤患者。需要3期數據來證實結果,包括以前暴露於CDK4/6抑製劑但未包括在FAKTION試驗中的患者。
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Capivasertib(AZD5363)是由阿斯利康開發的一款高選擇性口服小分子AKT抑製劑。PI3K/AKT/mTOR是細胞內重要的信號通路之一,在調節細胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。然而,PI3K/AKT/mTOR通路的過度激活不僅會導致腫瘤的發展,還會引起耐藥性的產生。在乳腺癌、結直腸癌和血液癌症等幾乎所有的人類癌症中,幾乎都存在PI3K/AKT/mTOR通路失調的現象。
在中國,capivasertib聯合紫杉醇適用於晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者一線治療的臨床研究早已獲批。
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