RAS是人類癌症中存在最廣泛的常見致癌基因之一。RAS編碼的蛋白是一種小GTP酶(smallGTPase)。大多數RAS突變會導致GTP酶活性喪失和RAS的組成性激活。已有研究表明，約1/3人類癌症中的RAS基因(KRAS、NRAS和HRAS)會發生突變，這些熱點突變促進了人類癌症的發生，其位置和突變類型呈現出腫瘤類型依賴性分布。目前，人們對RAS基因在組織和特定環境下的突變患病率以及共突變模式的了解仍不全麵。因此，闡明RAS突變的模式可能會揭示出生物學上的相關差異，發現不同的治療靶點。

近日，美國約翰霍普金斯大學醫學院、範德比爾特大學醫學中心以及紀念斯隆凱特琳癌症中心等機構的研究團隊合作在Cancer research上發表了題為“Genomic Landscapes and Hallmarks of Mutant RAS in Human Cancers ”的文章。為了更好地了解體細胞RAS突變的患病率和RAS突變腫瘤中共突變的基因概要，研究團隊分析了美國癌症研究協會(AACR)項目GENIE中涉及51種癌症類型的66,372個腫瘤607,863個突變的靶向NGS序列數據，估計了RAS和非RAS體細胞突變癌症特異性患病率，揭示了腫瘤突變負荷和突變特征對共突變模式的影響。該研究結果突出了RAS基因組的多樣性，為開發有效的組織特異性靶向治療策略提供了信息。

文章發表在Cancer research

研究團隊分析了AACR項目GENIE Registry 6.1版的靶向NGS數據，包含來自51種癌症類型和19個研究中心的66,372名個體的607,863個突變。研究人員使用貝葉斯層次模型估計了隊列中KRAS、NRAS和HRAS等位基因突變在密碼子12、13和61處的癌症特異性患病率，並按年齡、種族和性別進行分層。

結果顯示，RAS密碼子12、13和61突變的後驗中位患病率在不同癌症類型中差異較大：胰腺癌(PAC)為74.0%、結直腸癌(CRC)43.5%、非小細胞肺癌(NSCLC)為29.7%，黑色素瘤為25.3%、原發不明癌(CUP)為20.9%。RAS突變在前列腺癌、乳腺癌、腎癌和間皮瘤中不太常見，突變率約為1%。KRAS突變在胃腸道腫瘤、肺癌和婦科惡性腫瘤等癌症中發生頻率較高;NRAS突變在黑色素瘤、甲狀腺癌和血液係統惡性腫瘤中出現更頻繁;HRAS總體的突變頻率較低。

接下來，研究團隊調整了患病率的分析方式，以研究RAS等位基因突變在年齡、性別和種族方麵的分布差異(圖2)。結果顯示，RAS突變在年輕黑色素瘤、CUP、NSCLC和PAC患者中較低，其在較年輕的卵巢癌、b淋巴母細胞白血病/淋巴瘤患者中更普遍。研究團隊也在RAS突變中發現了基於性別的差異。與男性相比，女性的CRC和NSCLC腫瘤攜帶RAS突變頻率更高，但其黑色素瘤中的RAS突變較少。

同時，研究團隊評估了RAS等位基因突變在不同種族背景下的分布。與其他種族相比，黑人CRC患者腫瘤中RAS突變富集，且KRAS密碼子12突變患病率較高。在NSCLC中，亞洲患者RAS突變患病率較低，KRAS密碼子12突變患病率也較低。在黑色素瘤中，黑人和亞洲患者的NRAS Q61L突變患病率都較低。上述結果表明，RAS等位基因突變存在種族依賴性分布，因此在目標人群的選擇和臨床試驗的合理設計中應加以考慮。

為評估RAS共突變的基因概要，研究團隊使用貝葉斯模型對RAS和非RAS基因之間的依賴性關係進行了跨癌症類型分層建模。分析結果顯示，RAS和非RAS突變以一種癌症類型依賴的方式共同發生和相互排斥。RAS熱點突變與NSCLC中的ATM、KEAP1、MAX、NKX2-1、RBM10、STK11和U2AF1突變，PAC中的CDKN2A突變，CRC中的PIK3CA突變等同時發生;與CRC中的BRAF和RNF43突變、NSCLC中的EGFR突變、PAC中的DAXX和MEN1相互排斥。多數RAS共突變模式是由KRAS驅動的。

鑒於不同年齡、性別和種族的RAS等位基因突變的患病率存在差異，研究團隊認為共突變模式可能在患者亞人群中也存在差異分布，並通過分層分析探討了這一假設(圖4)。結果顯示，與男性患者相比，患有KRAS G12D突變CRC腫瘤的女性患者更不可能攜帶RNF43突變，患有KRAS G13D突變CRC腫瘤的男性比女性更可能攜帶CASP8突變。亞洲CRC患者的KRAS G12V突變較少與TP53突變同時發生。上述發現表明，人類癌症中RAS共突變模式呈譜係和背景特異性分布。

最後，研究團隊探索了RAS突變腫瘤的特異性基因組軌跡與臨床結果之間的關聯。首先分析了來自癌症基因組圖譜(TCGA)的10,217個腫瘤，並評估了攜帶RAS共突變的腫瘤個體的總體生存差異。與無KRAS共突變組相比，攜帶KRAS G12C與KEAP1、NTRK3、PIK3CA或TP53共突變的肺腺癌患者總生存期(OS)明顯縮短;在RBM10和STK11突變存在的情況下，KRAS G12V突變會導致更差的患者預後。

在KRAS G12C共突變的腫瘤中，接受免疫療法治療的患者臨床結果也存在顯著差異。KRAS G12C/STK11共突變使NSCLC患者OS縮短，但攜帶KRAS G12C和TP53熱點共突變的NSCLC患者獲得了更長的OS。綜上所述，該研究結果加深了對RAS突變癌症特征的見解，並將RAS基因組多樣性與RAS突變的臨床結果和治療結合起來。

綜上所述，研究團隊對RAS共突變的綜合評估揭示了RAS突變腫瘤的背景依賴性基因組特征。研究結果表明，致癌RAS信號在不同的腫瘤類型中是不同的，RAS突變和共突變模式促成了不同的腫瘤表型，並可能指向不同的治療缺陷和臨床結果。

參考文獻：

Robert B. Scharpf, Archana Balan, iagio Ricciuti, et al. Genomic Landscapes and Hallmarks of Mutant RAS in Human Cancers. Cancer Res CAN-22-1731. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1731.