長期以來，研究人員致力於通過直接破壞腫瘤和改變腫瘤微環境(TME)發揮作用，從而以免疫刺激方式釋放腫瘤衍生抗原。一種基因工程的抗癌病毒可以對腫瘤產生一次雙重打擊——直接從內部摧毀癌細胞，與此同時還調用免疫係統來對抗癌症。這項研究結果在今年的ESMO上報告了1期的初步結果。

一、單純皰疹病毒

皰疹病毒(herpes virus)是一群有包膜的DNA病毒，生物學特性相似，歸類為皰疹病毒科(Herpesviridae)。總共發現了100多種，單純皰疹病毒(Herpes simplex virus，HSv)呈球形，完整病毒由核心、衣殼、被膜(Tegument)及囊膜組成核心含雙股DNA，纏繞成纖絲卷軸。衣殼呈二十麵體對稱，由162殼微粒組成，直徑100nm 。衣殼外一層被膜覆蓋，厚薄不勻，最外層為典型的脂質雙層囊膜，上有突起。

HSV可在多種細胞中生長，常用的細胞係有BHK細胞，Vero細胞、Hep-2細胞等。病毒初次分離時，原代乳兔腎細胞、人胚肺細胞較敏感。HSV感染動物範圍廣泛，多種動物腦內接種可引起皰疹性腦炎，小白鼠是足墊接種可引起中樞神經係統致死性感染。

雖然該溶瘤病毒使用的是常用的單純皰疹病毒(HSV-1)，但它去除了本身對人類有威脅的病毒部分，然後再對病毒進行改造，使得病毒專門尋找腫瘤細胞，之後入侵複製，達到使癌細胞裂解的目的。同時，病毒自身也會刺激免疫係統，而當癌細胞裂解，則會進一步吸引更多的免疫細胞進入到戰場更好地消滅腫瘤細胞。雙線對抗，可以發揮更好地抗腦瘤腫瘤效果。

這種名為RP2的病毒是一種轉基因的單純皰疹病毒，具體而言，將RP2直接注射到腫瘤中，它會在癌細胞內大量繁殖，然後從內部使癌細胞破裂;它還能阻斷一種名為CTLA-4的蛋白質，這種蛋白質充當著免疫係統的“刹車”;而且，經過改造的RP2可以產生刺激免疫係統的特殊分子。

二、測試RP2的安全性和劑量

倫敦癌症研究所和皇家馬斯登 NHS 基金會信托基金的一個團隊在正在進行的 I 期試驗中，對 9 名患者自身的抗癌病毒進行了評估，並在最初的 30 名患者中與免疫療法 nivolumab 聯合進行了評估。

這項由藥物製造商 Replimune 讚助的早期研究正在測試 RP2 的安全性和劑量，並評估其縮小腫瘤的能力。

在確定 RP2D(106 PFU/mL 瘤內 (IT) 一次，隨後通過 IT 追加多達 7 劑 107 PFU/mL)後，招募了一組 30 名患者 (pts) 並接受 RP2 聯合 nivo (240 從第二次 RP2 劑量開始服用 4 個月的毫克 Q2W，然後服用 480 毫克 Q4W，持續 20 個月)。

直接注射到腫瘤中的基因工程 RP2 病毒旨在對腫瘤具有雙重作用。 它在癌細胞內部增殖以從內部將它們爆裂，它還阻斷一種稱為 CTLA-4 的蛋白質——釋放免疫係統的刹車並增加其殺死癌細胞的能力。

RP2 也被修改以產生稱為 GM-CSF 和 GALV-GP-R 的分子，這使病毒具有額外的能力，可以激發免疫係統對抗癌症。

三、10 名患者受益於 RP2

參加試驗的病人罹患多種癌症：皮膚癌、食道癌和頭頸癌。已經沒有其他治療方法可用，即使現代的免疫檢查點抑製劑也對其無濟於事。在參加試驗的39人中，9人隻使用了RP2，另外30人使用了RP2結合納武利尤單抗(nivolumab)。

單獨接受 RP2 治療的 9 名患者中有 3 名受益於治療並看到他們的腫瘤縮小。一名唾液腺癌患者在開始治療 15 個月後發現他的腫瘤完全消失並沒有患上癌症。

該組的另外兩名患者患有食道癌和葡萄膜黑色素瘤——一種罕見的眼癌——已經擴散到肝髒。他們看到他們的癌症縮小了，並且分別在開始治療後 18 個月和 15 個月仍然有反應——這意味著他們的癌症沒有進展。

接受 RP2 和免疫療法 nivolumab 的 30 名患者中有 7 名也從治療中受益。

在該組中，九分之四的黑色素瘤皮膚癌患者、八分之二的眼癌葡萄膜黑色素瘤患者和三分之一的頭頸癌患者的癌症生長停止或縮小。

在接受聯合治療的 7 名患者中，有 6 名患者在 14 個月時仍無進展。

參與試驗的所有患者都患有非常晚期的癌症，這些癌症對標準護理方案沒有反應或不符合條件。

四、開啟抗癌免疫反應

研究人員觀察了 RP2 注射前後的患者活組織檢查，發現腫瘤的“免疫微環境”(即腫瘤周圍區域)發生了積極變化。注射導致該區域出現更多免疫細胞，包括 CD8+ T 細胞，並“開啟”與“抗癌”免疫反應相關的基因。

研究人員發現，RP2 的大多數副作用都很輕微——最常見的一些副作用是發燒、發冷和疲勞。沒有任何副作用嚴重到需要醫療幹預。

接下來，研究人員希望繼續探索 RP2 在更多患者中的潛力。

五、RP2 對腫瘤提供“一石二鳥”

研究負責人、倫敦癌症研究所生物癌症治療教授、皇家馬斯登 NHS 基金會信托基金顧問腫瘤學家 Kevin Harrington 教授說：

“我們的研究表明，一種基因工程的抗癌病毒可以對腫瘤產生一兩次的打擊——直接從內部摧毀癌細胞，同時還可以調用免疫係統來對抗它們。

“在早期臨床試驗中很少看到如此好的反應率，因為他們的主要目的是測試治療安全性，並且他們涉及目前治療已經停止工作的非常晚期癌症患者。

“我們的初步試驗結果表明，遺傳工程形式的皰疹病毒可能成為一些晚期癌症患者的新治療選擇——包括那些對其他形式的免疫療法沒有反應的患者。我很想看看隨著我們治療越來越多的患者，我們是否會繼續看到益處。”

六、新的治療選項

盡管該療法目前仍處於早期試驗階段，但研究人員表示，基於 RP2 的療法成功殺死了四分之一受試患者的癌細胞。這些受試患者患有包括皮膚癌、食道癌和頭頸癌在內的不同癌症，並且均處於癌症晚期，對於其它現有療法毫無反應。

結果表明，僅接受RP2治療的3名患者的腫瘤縮小了，其中涎腺癌患者的腫瘤完全消失，而且15個月後仍未複發癌症。另外兩名食管癌和葡萄膜黑色素瘤患者的癌症縮小了。而接受組合療法的7名受益者中，6人的癌症在14個月中一直沒有惡化。此外病人報告的副作用大多數是發燒、發冷和疲勞，無需醫療幹預。

對於一些癌症晚期患者——包括那些對其他形式的免疫療法沒有反應的患者，這種轉基因皰疹病毒可能成為新的治療選項。

參考資料：

http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2022-09/27/content_542227.htm?div=-1

https://www.clinicaltrialsarena.com/news/replimune-phasei-rp2-trial/

https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2022/attendee/confcal_2/presentation/list?q=HARRINGTON&r=pt%7E14#presentation-abstract-31731978491385