&nBsp;GasderminB(GSDMB)是人類基因組中與GSDMA、C、D、GSDME/DFNA5和DFNB59/PJVK一起存在的六個Gasdermin(GSDM)基因之一。Gasdermin B(GSDMB)的過度表達通過增加對治療的抵抗而促進HER2乳腺癌的不良預後和侵襲性行為。破解GSDMB介導的耐藥的分子機製對於尋找新的有效的靶向治療HER2/GSDMB侵襲性腫瘤至關重要。

近日，來自馬德裏自治大學的研究者們在J Exp Clin Cancer Res雜誌上發表了題為“Gasdermin B over‑expression modulates HER2‑targeted therapy resistance by inducing protective autophagy through Rab7 activation”的文章，該研究的發現首次揭示了GSDMB過度表達和保護性自噬對HER2靶向治療的反應之間的功能聯係。GSDMB的作用類似於自噬適配器，在通過激活Rab7調節自噬小體成熟過程中起著關鍵作用。最後，本研究結果為臨床預後不良的HER2/GSDMB+腫瘤提供了一種新的、可行的治療方法。

本研究采用免疫印跡、qRT-PCR、流式細胞術、蛋白質組學分析、免疫沉澱法和共聚焦/電子顯微鏡等方法，對HER2乳腺癌細胞和胃食道癌細胞模型進行了體外實驗。然後使用體內臨床前動物模型和分析人類乳腺癌和胃癌樣本來驗證結果。

GSDMB上調通過促進保護性自噬，使HER2癌細胞對抗HER2藥物更具耐藥性。因此，拉帕替尼與自噬抑製劑氯喹聯合使用可提高體外和體內斑馬魚和小鼠腫瘤異種移植模型中GSDMB陽性癌症的治療反應。

在機製上，GSDMB N-末端結構域與自噬機製LC3B和Rab7的關鍵組件相互作用，促進在抗HER2治療的促生存自噬過程中Rab7的激活。最後，研究者在臨床樣本中驗證了這些結果，其中GSDMB/Rab7/LC3B共同表達與HER2乳腺癌和胃癌的複發顯著相關。

GSDMB在抗HER2治療中起自噬適配器的作用

本研究首次揭示了GSDMB在抗HER2藥物的反應中扮演著促進生存的自噬適配器的角色，結合自噬小體表麵脂化的LC3B並促進Rab7的激活。此外，研究者證明了自噬抑製劑CQ與HER2靶向藥物拉帕替尼聯合應用的臨床前效用;因此，有助於HER2腫瘤過度表達GSDMB的治療範式的演變，這在很大程度上與不良預後有關。(生物穀 Bioon.com)

參考文獻

Manuel Gámez‑Chiachio et al. Gasdermin B over‑expression modulates HER2‑targeted therapy resistance by inducing protective autophagy through Rab7 activation. J Exp Clin Cancer Res. 2022 Sep 26;41(1):285. doi: 10.1186/s13046-022-02497-w.