這說明HOTAIR誘導的表觀遺傳狀態的改變不具有長期的“表觀遺傳記憶”效應。這些結果也說明了HOTAIR可以作為一個潛在的抑製腫瘤轉移的直接治療靶點。
長非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類長度大於200個核苷酸的非編碼RNA，在哺乳動物中大量表達，是基因調控網絡中的重要調控因子。目前已發現多種長非編碼RNA在腫瘤的發生、發展和轉移過程中起到重要作用。
HOTAIR(HOX antisense intergenic RNA)是一種長度為2.2 kb的lncRNA，在乳腺癌等多種癌症中都有過表達，是腫瘤細胞發生轉移和擴散及造成死亡的預測因子，那麼HOTAIR是否適合作為癌症的治療靶點呢?
目前諸多研究顯示HOTAIR能夠調控細胞的表觀遺傳狀態，但是調控機製尚未完全清楚。在表觀遺傳調控中，存在一種“表觀遺傳記憶”機製，即一些表觀遺傳調控因子能誘導細胞基因表達譜長期穩定的改變，即使這些表觀遺傳調控因子不再持續表達。那麼HOTAIR誘導的表觀遺傳狀態的變化是否存在長期的“表觀遺傳記憶”，這也關係到HOTAIR是否能成為抑製乳腺癌轉移的治療靶點。
2022年12月29日，中科院深圳先進院馬晴研究員課題組與斯坦福大學張元豪實驗室、上海交通大學李令傑課題組合作，在 eLife 期刊發表了題為：Inducible lncRNA transgenic mice reveal continual role of HOTAIR in promoting breast cancer metastasis 的研究論文。
該研究首次建立了可誘導過表達人類長非編碼RNA HOTAIR的小鼠模型。通過該小鼠模型，該研究展示了HOTAIR過表達能影響腫瘤細胞的染色質開放性程度，從而調控基因表達，並最終促使小鼠乳腺腫瘤向肺部轉移。更重要的是，通過撤除誘導劑來取消HOTAIR的過表達水平後，細胞的染色質開放性和基因表達改變都能有所回複，且細胞轉移能力也會降至原來的水平，這說明該促使乳腺癌細胞轉移的過程需要HOTAIR的持續表達來維持，這意味著HOTAIR可以作為抑製乳腺腫瘤轉移的潛在治療靶點。
該研究構建了誘導型過表達人類HOTAIR基因的小鼠模型，並將其與能自發產生乳腺腫瘤的小鼠雜交，最終得到了既能誘導過表達人類HOTAIR又能自發產生乳腺腫瘤的小鼠模型。通過該小鼠模型，該研究展示了人類HOTAIR在小鼠中過表達不影響小鼠乳腺腫瘤的增殖，但能促使乳腺腫瘤向肺部轉移。說明了雖然人類HOTAIR基因和小鼠同源基因在序列上很不一致，但是在功能上仍具有高度的保守性，且該小鼠模型可用於研究人類HOTAIR基因在體內的功能機製。
接下來，該研究從該小鼠的腫瘤組織中分離出乳腺癌細胞，稱為iHOT細胞，該細胞在加入誘導劑Dox後能過表達HOTAIR，而撤掉誘導劑後，HOTAIR表達量很快降回原本水平，由此得到了一種可以控製HOTAIR表達量的乳腺癌細胞。通過表型實驗發現，該細胞在誘導過表達HOTAIR後轉移能力增強，而HOTAIR表達降低後，轉移能力也隨之減弱。
該研究進一步分析了基因表達和染色質開放性情況，發現HOTAIR過表達能調控大量細胞轉移相關基因的染色質開放性和表達變化;而撤掉HOTAIR以後，這些染色質開放性和基因表達改變都能回複到初始狀態。這說明HOTAIR誘導的表觀遺傳狀態的改變不具有長期的“表觀遺傳記憶”效應。這些結果也說明了HOTAIR可以作為一個潛在的抑製腫瘤轉移的直接治療靶點。
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