早期癌症患者的篩查診斷被認為是降低患者死亡率的有效策略，因為對於大多數的癌症來說，如果在發展的早期被發現就能得到更有效的治療，這將極大地提高患者的生存率，降低家庭和社會的負擔。

        前不久，美國加州“滴血驗癌”公司“西拉諾斯(Theranos)”創始人伊麗莎白·霍姆斯因“欺詐罪”被判有期徒刑11年零3個月，這件事也從側麵反映出目前市場對於生物標誌物用於癌症篩查的巨大需求。

        截至目前，已有一些生物標誌物被用於一些腫瘤的早期篩查，例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結直腸癌和宮頸癌，這些篩查項目顯著降低了相關疾病的死亡率[1]。

        然而，目前還沒有一款經批準的可以用於大多數癌症類型早期檢測的生物標誌物[2]。

        近日，瑞典查爾姆斯理工大學的Sinisa Bratulica、 Angelo Limeta等人在知名期刊PNAS上發表了最新研究成果。

        在這項研究中，他們發現了一款新的代謝性癌症生物標誌物——遊離糖胺聚糖。這款生物標誌物可用於14種類型癌症的早期篩查，它對於I期癌症的檢測敏感性高達62%，特異性高達95%，這款代謝標誌物的發現是對基於基因組生物標誌物的液體活檢的一大補充，為多癌早期篩查的實現鋪平了道路[3]。

        糖胺聚糖(GAGs)是細胞外基質重要的組成部分，主要包括：硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質素、硫酸乙酰肝素、肝素和透明質酸等。糖胺聚糖是長鏈、線型、帶負電的多糖，由含有糖胺的二糖單位重複而成，是已知的帶最強負電荷的生物大分子[4]。

        Sinisa Bratulica等人首先進行了一項包含553名癌症患者和426名健康受試者的病例對照發展研究，共涉及14種癌症類型，其中34%的癌症患者被劃分為I期/低級別。他們總共測量了517名癌症患者、425名健康受試者的血漿遊離糖胺聚糖水平以及220名癌症患者、340名健康受試者的尿液遊離糖胺聚糖水平。

        病例對照發展研究概要

        接下來，研究人員使用帶有偏正態反應的貝葉斯混合效應線性回歸模型，將每種癌症類型中每個可檢測到的糖胺聚糖譜(GAGomes)特征與健康受試者的基線生理水平進行了比較。在確認了在14種癌症中都具有與基線生理水平不同的通用GAGomes特征後，Sinisa Bratulica等人探索了使用遊離糖胺聚糖來區分癌症患者與健康受試者的可行性，他們使用交叉驗證投影預測變量選擇開發了三個貝葉斯邏輯回歸模型。

        在特異性95%的情況下，血漿、尿液和二者聯合的GAGomes多癌早期檢測(MCED)評分對癌症的敏感性分別為46.2%(95% CI:41.9-50.6%)、66.8%(95% CI:60.2-73.0%)和65.8%(95% CI:58.4-72.6%)。

        在特異性99%的情況下，血漿、尿液和二者聯合的GAGomes多癌早期檢測敏感性分別為25.7%(95% CI: 22.0-29.7%)、25.0%(95% CI:19.4-31.3%)和35.3%(95% CI:28.4-42.7%)。

        遊離糖胺聚糖可用於多癌早期篩查

        在I期/低級別癌症亞群中，95%特異度的血漿敏感性為41.6%(95% CI:34.2至49.2%)，尿液敏感性為62.3%(95% CI:47.9至75.2%)，血漿和尿液聯合敏感性為61.4%(95% CI:45.5至75.6%)。

        所有三個MCED評分均顯示遊離GAGomes改變與腫瘤分期之間存在弱相關性，II期相比於I期敏感性略有增加，III期相比於I期敏感型進一步增加。

        總之，這些發現表明遊離糖胺聚糖在早期和晚期癌症中與生理水平有顯著差異，可以用於MCED。

        由於不同癌症類型中的遊離GAGomes譜是不同的，因此接下來研究人員探索了上述模型是否可以用於識別不同的癌症類型。在一個N=74的測試集中該模型識別不同癌症類型的準確率為74.3%(95% CI:68.1-80.3%)。同時，生存分析表明，相比於已檢測到遊離GAGomes MCED評分的高風險人群，未檢測到遊離GAGomes MCED評分的患者具有更好的預後和更少的侵襲性癌症表型。

        不同GAGomes MCED評分癌症患者的生存曲線

        基於上述研究成果，Sinisa Bratulica等人進行了一項前瞻性的基於隊列的病例對照研究，納入了171名在基線隨訪後18個月內確診癌症的受試者，以及110名年齡、性別和生化匹配的在隨訪期間保持無癌狀態的受試者。

        驗證GAGomes MCED評分用於預測癌症

        數據結果顯示癌症確診病例的GAGomes MCED評分高於健康對照組，其預測基線隨訪後18個月內的癌症診斷的AUC為0.65(95% CI:0.58-0.72)。GAGomes MCED評分對於不同癌症類型的鑒別表現相似，非小細胞肺癌的AUC為0.71(95% CI:0.59-0.82)，婦科癌症的AUC為0.58(95% CI:0.40-0.75)。

        最後，研究人員探究了小鼠體內遊離糖胺聚糖的水平改變是否與癌症的發生發展有關。通過對腎腺癌腫瘤細胞原位誘導小鼠的尿液和血漿遊離糖胺聚糖的縱向測量，他們發現血漿遊離GAGomes和尿液中遊離GAGomes水平的改變與腫瘤從基線(第0天)到局部生長(第6天)到術後切除(第8天)到轉移(第20天)的進展一致，這與人類癌症樣本中觀察到的模式也是相符的。

        小鼠癌症進展過程中血漿和尿液遊離GAGomes的變化

        基於以上數據，Sinisa Bratulica等人提出未來使用遊離糖胺聚糖作為生物標誌物篩查多種腫瘤是可行的，能夠極大地補充基於基因組生物標誌物的液體活檢，為多模態的多癌早期檢測方法鋪平了道路。這種方法會進一步增加對I期癌症的敏感性，以期通過早發現早治療大幅降低癌症死亡率。

        參考資料：

        [1] R. A. Smith et al., Cancer screening in the United States, 2019: A review of current American Cancer society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J. Clin. 69, 184–210 (2019).

        [2]S. Bratulic, F. Gatto, J. Nielsen, The translational status of cancer liquid biopsies. Regen. Eng. Transl. Med., 10.1007/s40883-019-00141-2 (2019).

        [3] Bratulic, Sinisa et al. “Noninvasive detection of any-stage cancer using free glycosaminoglycans.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 119,50 (2022): e2115328119.

        [4] Puri, S., Coulson-Thomas, Y. M., Gesteira, T. F. & Coulson-Thomas, V. J. Distribution and Function of Glycosaminoglycans and Proteoglycans in the Development, Homeostasis and Pathology of the Ocular Surface. Front Cell Dev Biol 8, 731 (2020).