糖酵解增強和乳酸積累是各種類型癌症的共同特征。細胞內乳酸驅動最近描述的翻譯後修飾類型，賴氨酸乳酸化(lysine lactylation，Kla)在核心組蛋白上。然而，乳糖化對腫瘤細胞生物學過程的影響在很大程度上仍然未知。

        2023年1月2日，複旦大學附屬中山醫院高強團隊與中國科學院上海藥物研究所黃河團隊合作在Nature Metabolism雜誌在線發表題為“Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma”的研究論文，這項研究展示了前瞻性收集的乙型肝炎病毒相關肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)隊列的整體乳糖酶譜。

        該研究揭示了Kla在HCC細胞代謝中的廣泛和關鍵的調節作用。研究證實蛋白乳酸化，如AK2上的K28所示，可以極大地影響其功能和隨後的癌細胞生物學行為。總之，這項研究表明Kla在調節細胞代謝中起著重要作用，並可能有助於HCC的進展。

        許多類型的翻譯後修飾(posttranslational modifications, PTMs)已被證實能夠調節多種生物過程，如腫瘤微環境中的惡性細胞增殖、免疫細胞激活和代謝重編程，這表明靶向PTMs在癌症中的巨大治療潛力。一個值得注意的例子是新發現的賴氨酸乳酸化(Kla)，它來源於細胞乳酸鹽。Kla已被證實通過p300依賴的方式發生在核心組蛋白上，並被證明在細菌攻擊的巨噬細胞中表觀遺傳學上開啟M2樣基因表達以維持免疫穩態。值得注意的是，細胞乳酸鹽濃度與Kla5水平呈正相關。考慮到癌細胞中糖酵解和細胞內乳酸積累的增強，Kla無疑在肝癌等癌症中起著重要作用。

        HCC是全球癌症相關死亡的第四大原因，其中東亞地區的主要病因是慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染。到目前為止，HCC患者的長期生存仍遠未達到最佳狀態。蛋白質基因組學的應用極大地促進了對HCC發病機製和進展的認識，以及大量有前景的治療靶點的識別。PTM預計將包含更多有待挖掘的信息。

        為了探索Kla在HCC中的生物學重要性，尤其是非組蛋白上的Kla，研究人員從52例hbv相關HCC患者(Fudan-Kla隊列)中獲得了手術切除的腫瘤和相鄰肝髒樣本。使用可靠的無標簽量化方法進行了全局乳糖酶組和蛋白質組分析，以及基因組和轉錄組分析。

        研究人員在腫瘤和相鄰肝髒的整合乳糖酶組和蛋白質組分析鑒定出9275個Kla位點，其中9256個位點位於非組蛋白蛋白上，這表明Kla是一種普遍存在的組蛋白蛋白和轉錄調控之外的修飾。

        值得注意的是，Kla優先影響代謝途徑中涉及的酶，包括三羧酸循環，以及碳水化合物、氨基酸、脂肪酸和核苷酸代謝。進一步證實K28位點的乳糖化抑製腺苷酸激酶2的功能，促進肝癌細胞的增殖和轉移。

        綜上所述，這項研究表明Kla在調節細胞代謝中起著重要作用，並可能有助於HCC的進展。考慮到腫瘤微環境中普遍存在的代謝功能障礙和Warburg效應導致的高乳酸水平，有理由相信Kla是連接乳酸、腫瘤代謝和患者預後的重要樞紐。

        原文鏈接：

        https://www.nature.com/articles/s42255-022-00710-w