作為最常見的肝癌類型，肝細胞癌(HCC)已經成為全球癌症相關死亡的第三大原，而且在美國和全世界，HCC病例都在增加。雖然化療、手術和肝髒移植可以幫助一些患者，但針對HCC的靶向療法可以拯救數百萬人的生命。

        近期的研究提供了關於一種潛在靶標---細胞內的生物鍾蛋白(circadian clock proteins)，它們幫助協調身體功能在一天中的變化---的線索。但是這些研究大多僅暗示了生物鍾功能和HCC之間的間接聯係，比如觀察到從肝癌患者身上采集的細胞的晝夜節律受到破壞。

        如今，在一項新的研究中，來自美國南加州大學、加州大學河濱分校、匹茲堡大學和中國浙江大學醫學院附屬第四醫院的研究人員不僅將生物鍾蛋白與肝癌直接聯係起來，而且還精確地顯示了癌細胞如何劫持生物鍾機製來進行分裂和擴散。他們還發現，抑製關鍵的生物鍾蛋白可以阻止癌細胞增殖。相關研究結果於2023年1月3日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為“Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle”。

        論文通訊作者、南加州大學凱克醫學院神經學教授Steve A. Kay博士說，“早期的研究並沒有讓我們真正掌握如何使用一種特定的治療方法來靶向肝癌細胞內的過程。在這篇論文中，我們朝著這個方向邁出了第一步。”

        論文共同作者、南加州大學諾裏斯綜合癌症中心臨床研究副主任Heinz-Josef Lenz博士說，“我們非常高興能找到一種創新的治療策略，最終可能改善對肝癌患者的治療效果。通過靶向生物鍾，我們不僅靶向腫瘤細胞，還靶向腫瘤周圍的區域，這可以有助於提高其他靶向療法的療效。”

        幹擾細胞周期

        為了闡明生物鍾蛋白在HCC中的作用，Kay、Lenz和他們的同事們通過組合使用細胞培養、基因組分析和動物模型，進行了一係列的實驗。

        首先，他們發現兩種關鍵的生物鍾蛋白，即CLOCK和BMAL1，對於細胞培養物中的肝癌細胞的複製至關重要。當CLOCK和BMAL1受到抑製時，肝癌細胞的複製過程受到幹擾--最終導致細胞凋亡。觸發細胞凋亡然後自我毀滅是許多現代癌症治療的目標。

        接下來，基於多年來對體內生物鍾蛋白的研究，他們利用他們的基因組樣本工具箱，進一步了解CLOCK和BMAL1的作用。他們發現清除這兩種生物鍾蛋白會降低酶Wee1的水平，增加這種酶的抑製劑P21的水平。

        下調Bmal1/Clock激活細胞凋亡和G2/M期細胞周期停滯。圖片來自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2214829120。

        Kay說，“這正是我們想要的，因為當涉及到癌細胞增殖時，P21是一個製動器，而Wee1是一個油門踏板。”

        最後，他們在體內測試了他們的發現。注射了未經過基因修飾的人類肝癌細胞的小鼠長出了較大的腫瘤，但是注射了經過基因修飾後抑製CLOCK和BMAL1的人類肝癌細胞的小鼠則幾乎沒有腫瘤生長。

        開發靶向療法

        了解癌細胞如何劫持生物鍾蛋白是阻止肝癌擴散的一大步，但是這些作者還需要回答更多的問題。比如，Kay和他的團隊希望探索生物鍾蛋白、Wee1和P53基因之間的關係。P53基因有助於防止體內腫瘤的生長，而P53基因突變長期以來與多種癌症的風險增加有關。

        Kay說，“我們確實需要了解這種關係，以便更好地確定哪些患者可能從針對CLOCK和BMAL1的靶向治療中獲益最大。”

        他和他的團隊還希望開始在肝癌患者中測試能夠靶向CLOCK和BMAL1的實驗性藥物。這項研究工作是他們分析幾種類型癌症(包括膠質母細胞瘤、白血病和結直腸癌)中的生物鍾蛋白的更大規模研究的一部分。

        參考資料：

        1. Meng Qu et al. Circadian regulator BMAL1::CLOCK promotes cell proliferation in hepatocellular carcinoma by controlling apoptosis and cell cycle. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2214829120.

        2. Study shows how liver cancer hijacks circadian clock machinery inside cells

        https://medicalxpress.com/news/2023-01-liver-cancer-hijacks-circadian-clock.html