膠質母細胞瘤(GBM)是一種預後極差的顱腦腫瘤，即使患者接受手術、放射治療、化療等手段組成的綜合治療，GBM患者的死亡率依然居高不下。在多項III期臨床試驗中，新診斷GBM患者的中位總生存期(mOS)一般僅有14.6-16.0個月[1, 2]。盡管腫瘤電場治療(TTFields)對GBM有一定療效，可將患者mOS延長至20.9個月[2]，但這還遠遠不夠。

        因此，探索GBM治療的新靶點和新策略，是顱腦腫瘤治療領域的研究重點。近年來的研究發現，作為最常見的癌症相關抗原，生存素(Survivin)在惡性膠質瘤細胞中呈高表達[3]，且其在GBM中的高表達與患者預後不良有關[4]。同時，惡性GBM患者對生存素具有細胞免疫和體液免疫反應[5, 6]，可以推斷生存素在某種程度上具有免疫原性。

        因此，擴大機體對生存素表位的現有免疫反應，有望解決生存素在人體內的免疫耐受問題，為GBM的免疫治療提供潛在新方案。

        近日，來自美國克利夫蘭醫學中心和丹娜-法伯癌症研究所等機構的研究人員，開展了一項使用靶向生存素的合成肽疫苗結合物SurVaxM聯合化療藥物替莫唑胺(TMZ)，治療初治GBM患者的IIa期臨床試驗。

        經SurVaxM+替莫唑胺方案治療患者的中位無進展生存期(mPFS)和mOS，與曆史數據相比顯著延長，分別達到11.4個月和25.9個月;免疫應答相關檢測顯示，SurVaxM激活了CD8+ T細胞應答和體液免疫應答。此項研究成果發表在《臨床腫瘤學雜誌》上[7]。

        共有64位患者被納入本次研究，包括38名男性(60%)和25名女性(40%)，年齡在20歲至82歲之間，中位年齡為60歲。其中，63名患者符合臨床療效評估標準，接受了全部四劑SurVaxM治療，一名患者隻接受了一次啟動劑量SurVaxM，被排除在療效分析之外，但被納入了安全性分析。此外，全部患者接受了六周期的TMZ輔助治療。

        具體的治療方案是：患者接受完手術和放化療後，皮下注射SurVaxM(500μg)，之後立即在離注射部位1-3 cm處注射沙格司亭(100μg)，注射頻率均為每兩周一次，共注射四劑;後期維持治療階段每12周一次。同時，TMZ在28天循環中的第1-5天，每天口服給藥一次，重複至少六個循環。

        研究采用的治療方案

        患者的中位卡氏評分(KPS)為90分，MGMT未甲基化患者占46%，甲基化患者占52%，另有1人未知。IDH1-R32h突變型患者占13%，野生型占84%，另有1人未知。所有患者的腫瘤組織均表達生存素，免疫組化結果顯示陽性細胞占比在1%-40%，中間值為12%。

        入組患者基線特征

        本研究的主要終點是在經組織活檢診斷為GBM六個月後，患者的疾病無進展生存率(PFS6)。結果顯示，PFS6為95.2%(95% Cl，86.0-98.4)，與外部對照組的54%相比具有顯著提升(P<0.0001)[1]。自患者被確診後評估的mPFS為14.4個月(95% Cl，12.6-16.1)，mOS為28.4個月(95% Cl，24.7-31.7)。

        從第一劑SurVaxM治療開始，患者的中位隨訪時間為34.9個月，12個月的總生存率(OS)為87.2%，12個月時疾病無進展生存率(PFS)為47.6%;36個月後仍然有22.6%的患者無疾病進展，此時的患者生存率為41.4%。

        同樣按從第一劑SurVaxM治療開始評估，所有患者的mPFS則為11.4個月，mOS為25.9個月。分析還顯示，患者OS與PFS具有較強的相關性(r=0.79; 95% Cl, 0.66-0.87)，這提示PFS可作為後續臨床研究的替代終點。

        從SurVaxM治療開始患者的生存狀況

        此外，腫瘤MGMT甲基化患者的mPFS和mOS分別為17.9個月和41.4個月，均高於非甲基化患者的7個月和16.5個月;IDH1-R32h突變型患者的mPFS為15.5個月，mOS為41.4個月，即存在MGMT甲基化的患者和IDH1-R32h突變型患者的預後相對較好。

        接受SurVaxM治療後患者的PFS和OS情況

        按照患者年齡進行分析時，小於65歲的患者的mPFS為14.8個月，mOS為36個月，均高於年齡大於65歲患者的6.7個月和15.8個月，說明年齡因素可顯著影響患者的mPFS和mOS，這也與既往研究的結論相似。

        年齡因素對PFS和OS的影響

        安全性和耐受性數據顯示，所有接受疫苗聯合佐劑治療的患者均未出現嚴重的不良反應，出現最常見的不良反應為1級注射部位反應，說明該給藥方案的安全性和耐受性良好。

        接下來，在第17周左右，研究人員從患者血液中收集外周血單個核細胞(PBMCs)進行體外免疫學效應評價。與對照組(CEF肽刺激)相比，SurVaxM生存素肽SVN-1、SVN-2及SVN-1/2組誘導產生的CD3+/CD8+/CD69+和CD3+/CD8+/HLA-DR+ T細胞顯著增加。

        由這些結論推測，SurVaxM可較好地促進抗腫瘤T細胞的活化，不過值得注意的是，與SVN-1、SVN-2、SVN-1/2組相比，對照組CEF肽刺激，可誘導CD3+/CD8+ 細胞產生更多的TNF和IFN細胞因子。

        體外刺激PBMCs後的免疫學評價

        盡管SurVaxM生存素肽促進了T細胞的激活，但是分析結果顯示，T細胞應答與患者OS無相關性。隻有在MGMT甲基化患者中，SVN-1/2組表現出和OS具有正相關的趨勢。

        SurVaxM所誘導的T細胞應答與OS之間的關係

        最後，研究人員對患者的體液免疫應答情況進行了評估。收集患者血清後，研究人員利用酶聯免疫法檢測了SurVaxM抗體水平。結果顯示，與基線相比，其他各個給藥時間點的anti-SurVaxM滴度均明顯增加。

        有80%患者的anti-SurVaxM滴度達到了1:10000，31%患者anti-SurVaxM滴度達到了1:100000。此外，更高的anti-surVaxM血清免疫球蛋白G水平(滴度30000)與OS呈現出顯著相關性，並且對MGMT甲基化和非甲基化患者均表現出正相關趨勢，表明SurVaxM疫苗治療激活了患者的抗腫瘤體液免疫應答。

        SurVaxM治療後患者體內的體液免疫應答情況

        總而言之，本項研究揭示了SurVaxM疫苗聯合TMZ的治療方案可有效地延長GBM患者的OS和PFS，激活細胞免疫和體液免疫應答，為GBM的治療提供了新的思路。為了進一步證實該方案是否可廣泛用於GBM患者的治療中，研究團隊正在進行隨機安慰劑對照試驗，以進一步評價該方案的臨床應用效果。

        參考文獻：

        [1] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996. doi:10.1056/NEJMoa043330

        [2] Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA. 2018 May 1;319(17):1824]. JAMA. 2017;318(23):2306-2316. doi:10.1001/jama.2017.18718

        [3] Chakravarti A, Noll E, Black PM, et al. Quantitatively determined survivin expression levels are of prognostic value in human gliomas. J Clin Oncol. 2002;20(4):1063-1068. doi:10.1200/JCO.2002.20.4.1063

        [4] Tong X, Yang P, Wang K, et al. Survivin is a prognostic indicator in glioblastoma and may be a target of microRNA-218. Oncol Lett. 2019;18(1):359-367. doi:10.3892/ol.2019.10335

        [5] Rohayem J, Diestelkoetter P, Weigle B, et al. Antibody response to the tumor-associated inhibitor of apoptosis protein survivin in cancer patients. Cancer Res. 2000;60(7):1815-1817.

        [6] Sørensen RB, Svane IM, Straten PT, Andersen MH. A survivin specific T-cell clone from a breast cancer patient display universal tumor cell lysis. Cancer Biol Ther. 2008;7(12):1885-1887. doi:10.4161/cbt.7.12.6935

        [7] Ahluwalia MS, Reardon DA, Abad AP, et al. Phase IIa Study of SurVaxM Plus Adjuvant Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma [published online ahead of print, 2022 Dec 15]. J Clin Oncol. 2022; JCO2200996. doi:10.1200/JCO.22.00996