癌基因誘導衰老(OIS)的發生過程以及OIS與惡性轉化之間的關係尚不清楚。

2023年1月10日，南方醫科大學黎孟楓及中山大學蔡俊超共同通訊在PNAS 上在線發表題為“ATOH8binds SMAD3 to induce cellular senescence and prevent Ras-driven malignant transformation”的研究論文，該研究發現在肺上皮細胞中癌基因Ras過度激活後，高水平的轉化生長因子β 1 ( transforming growth factorβ1，TGF-β1 )激活的SMAD3，而不是SMAD2或SMAD4，在誘導細胞衰老中起著不依賴於p53/p16/p15衰老通路的決定性作用。重要的是，SMAD3與潛在的腫瘤抑製因子ATOH8結合形成轉錄複合物，直接抑製一係列細胞周期促進基因，從而導致肺上皮細胞衰老。

有趣的是，衰老的SMAD3轉化為致癌物質，本質上促進了致癌Ras驅動的惡性轉化。此外，敲除Atoh8會迅速加速致癌Ras驅動的肺癌發生，並且由突變Ras和Atoh8缺失驅動的肺癌對特異性SMAD3抑製劑的治療敏感，而不是由突變Ras驅動的肺癌。此外，在大約12 %的臨床肺癌病例中可以發現ATOH8基因的高甲基化。總之，該發現不僅證明了上皮細胞衰老是由一個潛在的腫瘤抑製因子控製的轉錄程序指導的，而且證明了TGF-β/SMAD3的促衰老和轉化作用之間的重要相互作用，為開發早期檢測和抗癌策略奠定了基礎。

基因突變導致的癌基因過度激活是正常細胞惡性轉化為癌細胞的常見驅動力，如Kirsten大鼠肉瘤(KRas)突變。然而，在培養的正常細胞中異位表達突變型Ras會誘導永久性和不可逆的生長停滯，稱為癌基因誘導的衰老(OIS)。OIS被證實為對惡性轉化的內在防禦，其特征是衰老相關的分泌表型(SASP)和永久性生長停滯，其中p38/p16和p53/p21蛋白已被確定為關鍵的啟動子。然而，單獨或共同過表達這些啟動子可以明顯減緩細胞生長，但通常不足以導致衰老表型。SASP由多種細胞因子、生長因子和蛋白水解酶組成，可同時發揮抑癌和促癌作用。然而，SASP是否以及如何參與OIS向惡性轉化，目前尚不清楚。

作為SASP的關鍵組分，轉化生長因子β1 (TGF-β1)單獨作用足以誘導各種細胞類型的衰老。TGF - β誘導的細胞衰老過程中的細胞抑製效應主要由細胞周期調節因子介導，如誘導p15、p21和p27或抑製c-myc和hTERT。此外，TGF-β信號參與了紫外線(UV)暴露和氧化應激誘導的細胞衰老。有趣的是，TGF-β家族配體在SASP誘導的鄰近正常細胞旁分泌衰老中也發揮著重要作用。腫瘤相關巨噬細胞分泌TGF-β1作為細胞衰老的關鍵誘導因子，以限製Myc驅動的淋巴瘤發生。相比之下，TGF-β也是眾所周知的通過誘導上皮-間質轉化(EMT)、增加腫瘤轉移和誘導免疫抑製的腫瘤微環境來發揮腫瘤促進因子的作用。然而，在腫瘤發生發展過程中，TGF-β如何調控其促癌功能並轉變為促癌作用，仍需進一步研究。

TGF-β1/SMAD3通路對RIS有重要作用

TGF-β信號依賴於包含8個成員的SMAD蛋白家族。在TGF-β刺激下，它們的絲氨酸激酶受體被磷酸化激活SMAD2和SMAD3，後者通常與SMAD4形成同源或異源三聚體來調節下遊靶基因的表達。選定的靶基因的轉錄以及TGF - β信號的生物學後果，強烈地取決於受體類型、SMAD複合物的形式和轉錄輔助因子等因素。

值得注意的是，SMAD4本質上促進TGF-β處理的癌前或惡性胰腺細胞發生EMT相關的凋亡，SMAD4缺失加速突變型Ras驅動的腫瘤發生，這解釋了SMAD4失活發生在近一半胰腺導管腺癌(PDAs)中的事實。盡管SMAD蛋白在TGF-β的促腫瘤和抗腫瘤發生的效應中的作用已得到了很好的闡述，但SMAD蛋白在腫瘤發生早期如何介導TGF-β的促凋亡或轉化作用仍不清楚。

在該研究中，研究人員發現在肺上皮細胞中，一個潛在的腫瘤抑製因子ATOH8與SMAD3結合，直接抑製一係列細胞周期促進基因，引起細胞周期阻滯，並在本質上促進了不依賴於p53/p16/p15途徑的致癌性Ras或TGF-β1誘導的細胞衰老。ATOH8的缺失將衰老腫瘤抑製因子SMAD3轉變為致癌因子，並將致癌Ras誘導的衰老(RIS)轉化為惡性轉化，為致癌Ras或TGF - β介導的上皮細胞衰老和惡性轉化過程提供了新的見解。

參考信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2208927120