生物鍾是生命活動的時序控製器，維係了器官組織和細胞水平的生命活動的有序協同，並呈現明顯的晝夜節律。生物鍾的紊亂與包括癌症在內的多種疾病的發生發展密切相關。2017年 Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 和 Michael W. Young 三人因發現晝夜節律在生理和疾病中的重要作用而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

越來越多的證據表明：和正常組織相比，腫瘤組織中的生物鍾功能及生物鍾所調控的下遊基因的表達存在明顯差異。然而，生長因子受體激活所引發的促癌信號是否直接參與生物鍾的調節仍不明確。

2023年1月16日，浙江大學轉化醫學院/浙江大學醫學院附屬第一醫院/國家基礎科學中心許大千/呂誌民團隊在 Nature Cell Biology 期刊發表了題為：Nucleus-exported CLOCK acetylates PRPS to promote de novo nucleotide synthesis and tumor growth 的研究論文。

該研究揭示了生長因子受體激活阻斷了轉錄因子CLOCK的生物鍾調控功能，並賦予其調節核酸合成的重要作用。

哺乳動物的生物鍾在分子水平上由延遲轉錄-翻譯反饋回路(time-delayed transcription-translation feedback loop, TTFL)構成：在正常細胞中，白天CLOCK與BMAL1結合形成異二聚體，作為正向調控元件結合到E-BOX上，促進下遊靶基因(包括Per和Cry)的轉錄;在晚上，PER與CRY在胞質中累積形成PER/CRY異二聚體，達到一定閾值濃度後可轉移至細胞核，反向抑製CLOCK/BMAL1的活性，因此形成了晝夜節律基因轉錄的規律性調節。然而，腫瘤細胞中生長因子受體激活是否影響晝夜節律生物鍾調節尚不清楚。

許大千/呂誌民團隊發現在肝癌細胞中胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)激活的情況下，CK2能夠磷酸化CLOCK S106位點，促使CLOCK/BMAL1複合物的解聚，從而抑製了它們所調控的下遊靶基因的轉錄，打斷了生物鍾的晝夜規律性調節。與此同時，CLOCK被磷酸化後構象發生改變，暴露其出核信號序列(nuclear export signal，NES)，使一部分CLOCK由細胞核轉移到細胞質。出核後的CLOCK可以發揮蛋白乙酰轉移酶的非經典功能乙酰化核酸合成的限速酶PRPS1/2的K29，該位點的乙酰化抑製了原本由HSC70介導的PRPS1/2溶酶體途徑的降解，提高了PRPS1/2的蛋白穩定性，加快了肝癌細胞核酸的從頭合成速率，進而促進了肝癌的發生發展。

腫瘤細胞生物鍾紊亂與核酸合成的相互關係與調控機製

該研究闡明了腫瘤細胞中致癌信號通過幹擾CLOCK-BMAL1複合體的形成打斷生物鍾晝夜規律性調節的分子機製;發現了CLOCK由經典的轉錄因子功能向非經典的蛋白乙酰轉移酶功能轉換的分子開關;揭示了腫瘤細胞生物鍾的紊亂與DNA/RNA合成之間的相互關係與機製關聯，為靶向腫瘤生物鍾的紊亂與核酸代謝異常的抗腫瘤藥物研發奠定了理論基礎。