如今，全世界每年因癌症死亡的人數高達1000萬。世界範圍內癌症發病率和死亡率呈上升趨勢，我國新發癌症人數更是位居全球第一，給無數個人和家庭帶了沉重的經濟和精神負擔，令人們談癌色變。因此，如何攻克癌症，捍衛人類健康成為了科學家和醫生們亟需解決的問題。

大量研究表明，癌症的發生和進展直接受到人們生活方式因素的影響，過度進食是導致癌症發生的主要風險，健康的飲食模式和生活方式能夠有效降低罹患癌症的風險。熱量限製(Calorie restriction，CR)和間歇性禁食(Intermittent fasting，IF)可以調節宿主腸道微生物群及其代謝產物分布，延長生物壽命，發揮抗腫瘤作用。然而，腸道菌群是否介導熱量限製或間歇性禁食相關的抗腫瘤作用以及潛在機製仍有待確定。

2022年1月16日，複旦大學閔行醫院王立順、韓冰等人在 Nature Metabolism 期刊發表了題為：The antitumour effects of caloric restriction are mediated by the gut microbiome 的研究論文。

該研究發現，熱量限製飲食(CR)，而不是間歇性禁食(IF)，可通過一種依賴於小鼠腸道菌群的機製來阻止皮下結腸癌細胞的形成。

研究發現，熱量限製飲食(CR)可以抑製腫瘤生長，但在使用抗生素耗竭腸道菌群的情況下，這種抑製作用就會減弱，而補充雙歧杆菌可以恢複熱量限製飲食的抗腫瘤作用，顯著抑製原發腫瘤生長並減輕轉移負擔。機製上，雙歧杆菌通過醋酸鹽的產生介導 CR 誘導的抗腫瘤作用，這種作用也依賴於腫瘤微環境中 IFNγ+CD8+T 細胞的積累。

總之，熱量限製飲食(CR)可以調節腸道菌群組成，其在腫瘤生長動力學和癌症免疫監測中具有重要的腫瘤學意義。

熱量限製飲食(CR)限製腫瘤生長，依賴於腸道菌群

熱量限製飲食(CR)指在提供生物體充分的營養成分如必需氨基酸、維生素等，保證生物體不發生營養不良的情況下，限製每日攝取的總熱量。間歇性禁食(IF)是指隻在固定時間內吃飯，其餘時間則需要禁食。

為了評估熱量限製飲食(CR)和間歇性禁食(IF)的抗腫瘤作用是否由腸道微生物組介導，本研究選用了6周齡的雌性C57BL/6J和BALB/c小鼠構建結腸癌模型。在自由飲食組小鼠、使用或不使用廣譜抗生素的CR或IF處理的小鼠中評估腫瘤生長。實驗小鼠被分為6組，分別為自由飲食組、CR組、IF組、使用抗生素的自由飲食組、使用抗生素的CR 和使用抗生素的IF組。

經過35天的實驗，結果顯示與以往的研究一致，與自由飲食組小鼠相比，CR組和IF組小鼠明顯抑製了結腸癌腫瘤生長。值得注意的是，這種抗腫瘤作用在腸道菌群耗竭的CR組小鼠(使用抗生素的CR組)中顯著減弱，但在沒有腸道菌群的IF組小鼠(使用抗生素的IF組)中沒有減弱，IF仍能抑製腫瘤生長並降低腫瘤重量。然而，使用抗生素的CR組小鼠的最終腫瘤重量明顯高於CR組小鼠。這表明腸道微生物群可能影響CR組的抗腫瘤效果，而不影響IF組。

總之，上述結果表明，熱量限製飲食(CR)抑製腫瘤生長的作用，依賴於腸道菌群。

補充雙歧杆菌可挽救熱量限製飲食的抗腫瘤作用

為了探究腸道微生物群中的具體成分影響CR組小鼠的抗腫瘤效果，即進一步鑒定與CR抗腫瘤作用相關的特定共生細菌，本研究通過16S rRNA測序，發現CR組和IF組中觀察到的微生物種類數量和ACE指數降低。應用線性判別分析(LDA)和熱圖分析結果表明，雙歧杆菌屬和乳酸杆菌屬在CR組中顯著過量表達。

在沒有腸道菌群的情況下，為測試雙歧杆菌是否足以挽救CR組小鼠的抗腫瘤作用，本研究鑒定了5種雙歧杆菌，並通過口服灌胃給沒有腸道菌群的CR組小鼠(使用抗生素的CR組)。令人驚訝的是，實驗結果顯示補充雙歧杆菌顯著抑製腫瘤生長。即與未補充雙歧杆菌的小鼠相比，補充雙歧杆菌後顯著抑製了腫瘤生長、最終腫瘤重量降低，其足以挽救CR組小鼠的抗腫瘤作用。

雙歧杆菌對腫瘤生長的抑製依賴於 CD8+ T 細胞

為了進一步探索CR如何通過雙歧杆菌發揮抗腫瘤作用，本研究使用流式細胞術解析免疫細胞的表型和細胞因子譜，發現在使用或不使用抗生素的自由飲食組、CR或IF組小鼠的脾髒、腫瘤和腸係膜淋巴結中，脾髒和腸係膜淋巴結中CD3+T細胞、CD4+T細胞和調節性T細胞數量並無差異。

然而，研究發現CR處理能夠增加小鼠腫瘤組織中CD8+T細胞的百分比。通過分析免疫細胞的細胞因子譜，他們發現與自由喂養的小鼠和IF組小鼠相比，CR組小鼠的腫瘤組織中IFNγ+CD8+T細胞顯著增加。但是，使用抗生素處理組小鼠幾乎完全抑製了這種增長，表明CR通過積累IFNγ+CD8+T細胞發揮抗腫瘤作用。

隨後，他們進一步研究了IFNγ+CD8+T細胞在CR組或雙歧杆菌處理組小鼠的糞便微生物群中的積累。有趣的是，腸道菌群耗竭的CR組小鼠(使用抗生素的CR組)口服雙歧杆菌也足以積累IFNγ+CD8+T細胞。

總之，該研究表明，熱量限製飲食(CR)，通過一種依賴於小鼠腸道菌群的機製來發揮抗腫瘤作用。使用抗生素耗竭腸道菌群的情況下，對腫瘤的抑製作用就會減弱，而補充雙歧杆菌可以恢複熱量限製飲食的抗腫瘤作用，這種作用與IFNγ+CD8+T細胞的積累有關，且可能歸因於醋酸鹽的產生。

因此，這些結果表明腸道菌群和腸道微生物代謝產物可以促進抗腫瘤免疫，並有助於CR的抗腫瘤作用，為抗癌提供了新思路。