在一項新的研究中，來自美國南卡羅萊納醫科大學的研究人員確定了一係列可能是阻止癌細胞擴散的關鍵的分子相互作用。目前，還沒有可靠的治療方法來防止轉移，這是實體癌腫瘤的主要死亡原因。這項項新的研究首次發現了兩組重要的調節腫瘤內的細胞間通信來增加癌細胞遷移和轉移的分子之間的聯係。相關研究結果近期發表在Cell Reports期刊上，論文標題為“Crosstalk between pro-survival sphingolipid metabolism and complement signaling induces inflammasome-mediated tumor metastasis”。

癌症的複雜性給科學家們、腫瘤學家和患者帶來了許多挑戰。論文通訊作者、南卡羅萊納醫科大學的Besim Ogretmen博士說，“癌症不是單個細胞、單個蛋白或單一治療疾病。它是一種複雜的過程，這就是為什麼我們仍然有這麼多不了解的地方。癌症轉移導致大約90%的癌症死亡，而麵臨的挑戰在於我們仍然不了解導致轉移的生物機製。”

為了開發針對癌症的新型治療方法，Ogretmen實驗室研究鞘磷脂(一類脂肪分子)如何在癌細胞中發揮作用。鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)是大多數鞘氨醇化學反應中的關鍵脂質。作為一名鞘磷脂生物學專家，Ogretmen已經發表了多項研究，證實了S1P在癌症發展和進展中的功能。

導致這一新穎發現的想法是Ogretmen在與同事Carl Atkinson的一次偶然頭腦風暴討論中形成的。Ogretmen說，“鞘磷脂信號和補體信號有相似之處，都在癌症中發揮作用。我們互相詢問是否可以看看鞘磷脂信號和補體信號之間是否存在交談，我們在現有文獻中沒有發現任何這方麵的東西。這導致我們開始了這個項目，以解答這些目前仍未解答的問題。”

補體係統是免疫係統的一部分，可以摧毀病原體，並幫助身體在受傷或感染後愈合。然而，過去五年的研究已表明一些腫瘤可以開啟補體係統，從而改善腫瘤細胞生存和轉移。

了解不同生物係統之間的來回通信，而不僅僅是單個分子，是了解癌症和改善療法的未來研究方向，因為體內的不同生物係統是交織在一起的。Ogretmen團隊在Atkinson和南卡羅萊納醫科大學霍林斯癌症中心研究員Stephen Tomlinson博士的密切協作下，旨在了解兩個關鍵係統--- S1P和補體---是如何聯係的，以及它們是如何協調癌症轉移的。雖然大多數科學家們研究的是單種癌症類型，但是這項新的研究是獨特的，因為它的研究結果適用於許多類型的實體瘤。

通過一係列優雅的實驗，Ogretmen團隊證實了一種新的生物機製，它能調節癌細胞彼此之前如何相互交談，從而產生更具侵襲性的癌症。癌細胞內高水平的S1P激活了一種叫做C3的補體分子，導致了一種叫做炎性體(inflammasome)的促炎性複合物的形成。這一連串的事件和炎性體活動驅動了癌細胞擴散。

這項新的研究首次發現，C3分子可以在癌細胞內被激活。Ogretmen說，“就未來可以從中獲得什麼而言，這項新研究意義重大。我們展示了新的結合，並引入了可用於開發新療法的新概念。”

圖片來自Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111742。

為了確保這一發現與人類癌症有關，他們首先研究了轉移性乳腺癌患者的組織樣本。他們發現，諸如C3和炎性體標誌物之類的關鍵分子的水平在癌組織中比正常乳腺組織中更高。更廣泛地說，癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)數據庫顯示，這些高於正常水平的關鍵分子與大多數類型的實體瘤患者的生存率低有關。

論文第一作者、Ogretmen實驗室研究生Alhaji (AJ) Janneh說，“這些來自TCGA數據庫的結果支持我們發現的鞘磷脂和補體信號之間的聯係具有重要的臨床意義。如果你能真正了解這種使腫瘤轉移的信號機製，那麼它就更容易被治療。隨著我們獲得更多的理解，我認為我們會有更好的治療方案來阻止癌症轉移。”

Janneh於2012年從塞拉利昂搬到美國，追隨他的探索熱情。Janneh說，“我總是想知道一切的答案。這就是促使我從事科學的原因---我想找出問題並試圖解決它。我加入Ogretmen實驗室的原因之一是，你在這家實驗室裏有表達你的好奇心和測試你的想法的自由。Ogretmen在允許我們自己思考和實施我們的想法方麵做得非常好。”

Ogretmen團隊發現用化學抑製劑阻斷促進轉移的S1P-C3係統的不同部分可以減少侵襲性黑色素瘤小鼠模型中的癌症轉移。他們繼續測試不同的抑製劑，有時與免疫療法結合使用，以確定在多種類型實體瘤中抑製轉移的最佳方法。我們正在測試的許多抑製劑在商業上可用於其他疾病，如多發性硬化症。Ogretmen說，“這種治療方法在癌症中是獨一無二的，因為我們正在以一種新的方式結合現有的抑製劑來阻止癌症轉移。”

Ogretmen團隊已開始著手準備下一篇論文，旨在深入研究炎性體複合物如何被激活的精確機製。了解這一過程是如何在分子水平上發生的，將為該團隊提供更多關於靶向這種涉及許多不同代謝分子和信號分子的非常複雜的機製的想法。這些正在進行的研究將提供大量關於腫瘤細胞轉移背後的生物學知識，並為未來的治療策略提供參考。

參考資料：

1. Alhaji H. Janneh et al. Crosstalk between pro-survival sphingolipid metabolism and complement signaling induces inflammasome-mediated tumor metastasis. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111742.

2. Link between sphingolipids and complement signaling may be key to stopping cancer metastasis

https://medicalxpress.com/news/2023-01-link-sphingolipids-complement-key-cancer.html