據威爾康奈爾醫學院研究人員領導的一項多機構臨床前新研究顯示，了解最具侵襲性的淋巴瘤如何產生並抵抗當前療法的關鍵可能在於破壞產生抗體的B細胞之間的一個關鍵自然選擇過程的突變。相關研究結果發表在2023年1月20日的Science期刊上，論文標題為“BTG1mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation”。

彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型，至少有40%的病例對治療沒有反應。攜帶主要在B細胞淋巴瘤中發現的BTG1(B-cell translocation gene 1)基因突變的患者具有極其較差的預後。

論文共同通訊作者、威爾康奈爾醫學院成員Ari M. Melnick博士說，這項新研究表明，BTG1作為一個重要的B細胞“進化”檢查點，管理著B細胞的自然選擇過程。

為了產生強大的抗體來對抗新的感染性病原體(比如SARS-CoV-2)，B細胞經曆了一個生長、抗體基因突變和極速細胞分裂的循環過程。數以千計的這些發送突變的B細胞激烈地競爭，以接觸免疫係統中數量少得多的T細胞。這些T細胞隻選擇少數B細胞存貨，這是基於它們結合抗原---病毒和其他微生物上引發免疫反應的外來顆粒---的能力。

Melnick說，“B細胞之間的這種激烈競爭與在人類所有其他組織中發現的更加利他和合作的細胞行為不同，它更類似於單細胞生物之間的競爭方式。”

這種與T細胞之間的相互作用是B細胞存活所必需的，因為它觸發了一種強效的叫做Myc的細胞生長調節因子的短暫表達，該調節因子促進了細胞的新陳代謝，以產生後續的大量細胞分裂所需的構成單元。

BTG1起著守門員的作用，確保隻有少數被選中的B細胞能在這種競爭性的自然選擇過程中存活下來，同時也通過防止MYC的不適當刺激來控製競爭。為了實現這種微妙的平衡，BTG1控製B細胞中MYC蛋白的表達速率。BTG1突變發生在大約70%的最具侵襲性的DLBCL中，並導致這一過程出錯，從而更加快速地誘導B細胞中的MYC蛋白表達。

生發中心內的超競爭導致侵襲性B細胞淋巴瘤。

Melnick說，“從分子的角度來看，這種影響是很小的。它相當於MYC蛋白產生的速率大約增加了10%。”

然而，這種微小的影響使得發生BTG1突變的B細胞在T細胞驅動的自然選擇過程中通過在與健康的B細胞的競爭中勝出並接管了免疫反應。這種影響使B細胞經曆更多的突變周期，這使它們麵臨破壞其他基因並最終發生癌變的風險。

論文第一作者兼論文共同通訊作者、Melnick實驗室研究助理Coraline Mlynarczyk說，“在這項研究中，BTG1突變加速了淋巴瘤的形成，並導致了在小鼠體內擴散的極具侵襲性的癌症，這讓人聯想到發生在患者身上的情況。因此，隨著時間的推移，這種微小的10%的影響提供了重要的‘適應(fitness)’收益，並導致了高度侵襲性的疾病。”

Melnick說，這項研究還說明了進化對較小影響的敏感性，這些影響在競爭的背景下可以極大地提高細胞的適應性。此外，B細胞自然選擇的這種改變與昆蟲和動物胚胎中發育中器官內的超級競爭過程驚人地相似。在那裏，MYC表達的微小差異也允許超級競爭的細胞完全接管新組織的形成。

Melnick說，“淋巴瘤是奇怪而有害的腫瘤，因為它們產生於免疫係統，而免疫係統本應保護我們免受癌症侵害。由於我們目前沒有對這些患者有效的療法，了解最嚴重和最致命的DLBCL形式的產生過程是進行幹預的第一步。”

參考資料：

Coraline Mlynarczyk et al. BTG1 mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation. Science, 2023, doi:10.1126/science.abj7412.