小細胞肺癌(SCLC)約占全部肺癌的15%，素來以惡性程度高、進展速度快、極易遠處轉移和治療後複發著稱，因此患者的預後也極差，如果確診時病情已處於廣泛期(ES-SCLC)，既往接受化療患者的中位總生存期(OS)就不足一年。

可想而知，臨床對SCLC治療手段的需求是極其迫切的。近年來雖然有多種PD-1/L1抑製劑+化療方案，取得了ES-SCLC一線治療臨床研究的成功，但生存獲益還都相當有限，多數患者仍難以獲得長期生存，也缺少指導治療的生物標誌物。

那麼SCLC到底有多難纏，在研的創新治療藥物和方案又有哪些呢?近期在JAMA Oncology上，來自美國和西班牙的兩位專家就共同撰文，全麵盤點了SCLC的病理生理機製、分期、診斷，以及現有和在研的治療策略[1]，一起來看吧!

SCLC的腫瘤生物學行為特點和病理生理機製

SCLC是一種神經內分泌腫瘤，常伴有副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndromes)，且以增殖和生長速度快、發生遠處轉移較早為特點，有研究基於基因、轉錄組和免疫特征，對SCLC進行了亞型上的劃分，但相關研究還處於早期階段。

1)基因特征

已有研究揭示，幾乎所有SCLC中均存在兩大抑癌基因，即TP53(75-90%)、RB1(60-90%)功能完全失活，它們可能是SCLC發生發展的必要條件;編碼組蛋白乙酰轉移酶CREBBP和EP300的基因突變可能也參與了疾病進程[2]。

不過上述研究分析的大多是可經手術切除的腫瘤樣本，結論或不能完全適用於ES-SCLC，此外還有研究提示SCLC中存在Notch信號通路基因的序列變異，TP73融合轉錄，以及MYC家族基因、FGFR1及SOX2的擴增等等[3]。

2)轉錄組學及分型

2019年發表在Nature Reviews Cancer的一篇專家意見性文章，建議基於SCLC中ASCL1、NEUROD1等關鍵轉錄因子的表達情況，劃分出四種SCLC亞型，以更好地區分神經內分泌/非神經內分泌型SCLC，不同亞型的特征具體如下圖所示。

2019年國際專家基於轉錄因子表達提出的SCLC亞型劃分

3)免疫學特征和免疫病理機製

雖然SCLC存在腫瘤突變負荷高、副腫瘤綜合征等可能提示免疫原性的特點，但它卻是名副其實的冷腫瘤，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)、CD8/CD3比值及癌細胞上的MHC-I/II類分子表達都相當低，而且免疫抑製性微環境可能是SCLC發生發展的關鍵，腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)也可能參與了抑製性微環境的形成。

而在免疫檢查點方麵，SCLC微環境中的TILs上可能存在PD-L1、TIM3和LAG3等檢查點表達，對預後有一定提示價值，但從免疫一線治療的CASPIAN研究分析結果來看，患者PD-L1表達水平普遍偏低，也不能指導免疫治療的使用[4]。

不過2021年發表在Cancer Cell上的一項研究，將上文提到的SCLC轉錄亞型與免疫通路激活情況進行結合，劃分出了新的亞型——炎症型SCLC(SCLC-I)，基於免疫一線治療的IMpower133研究數據，此類患者從免疫治療中獲益更多[5]。

SCLC-I亞型患者從免疫治療中的獲益

SCLC的分期和預後

被普遍使用的SCLC分期方式是美國退伍軍人醫院分期法，即區分局限期(LS-SCLC)和廣泛期，分別大致對應TNM分期的I-III期和IV期，兩類患者分別占全部SCLC的30%和40%，另有30%分期不確切，該分期也是選擇治療的主要依據。

SCLC治療流程圖

LS-SCLC的一線治療

除少數可手術患者外，LS-SCLC的治療主要包括係統性藥物治療和放療(含預防性腦照射)，藥物治療最常用的是依托泊苷+鉑類化療(可選卡鉑或順鉑，效果並無差異)，而放療對提高局部控製率和改善生存率均有明確作用。目前免疫治療的使用尚未前移到LS-SCLC階段，但眾多臨床研究正在緊鑼密鼓地開展之中。

ES-SCLC的一線治療

與LS-SCLC治療類似，依托泊苷+鉑類化療曾長期是ES-SCLC一線治療標準方案，放療作用則不明顯。而進入免疫治療時代，IMpower133、CASPIAN兩項關鍵臨床III期研究奠定了PD-1/L1抑製劑+化療方案的地位，2022年又有兩種國產免疫治療藥物(斯魯利單抗、Adebrelimab)在設計相似的研究中取得成功[6-7]。

在上述幾項臨床研究中，免疫+化療方案均“顯著降低了患者死亡風險”，但從目前公布的長期隨訪數據來看，能通過治療實現長期生存的患者仍是少數，如CASPIAN研究的2年OS率為22.9%，3年OS率為15.3%[8];國產PD-L1抑製劑Adebrelimab的CAPSTONE-1研究中，免疫治療組患者的2年OS率則為31.3%。

CASPIAN研究的3年OS隨訪結果

除PD-1/L1抑製劑外，也有臨床III期研究嚐試使用CTLA-4抑製劑，但無論是單獨聯合化療(CA184-156研究)，或是采用雙免疫+化療(CASPIAN研究雙免疫組)，CTLA-4抑製劑的探索均以失敗告終，這可能與不同免疫治療藥物的作用機製差異有關，還有研究正在探索放療、抗血管生成類靶向藥與免疫治療聯合是否有效。

SCLC後線治療

由於SCLC極易複發，絕大多數患者均需要接受後線治療。一般認為如從初治到複發的時間<3個月，則患者屬於難治性疾病，一般不能重複使用此前的治療方案(時間>6個月則可複用)，Meta分析顯示此類患者後線治療的客觀緩解率(ORR)偏低(14.8%，非難治性患者為27.7%[9])，中位OS僅為6.7個月，預後極差。

因此臨床亟需對難治性SCLC患者有效的治療方案，但既往獲批的藥物寥寥，如在美國僅有拓撲替康獲FDA正式批準;直到2020年FDA才基於臨床II期研究中35.2%的ORR數據，經加速審批通過致癌基因轉錄抑製劑類新藥Lurbinectedin上市，用於含鉑化療後疾病進展的SCLC患者(含難治/非難治性患者)。

但在後續的關鍵臨床III期ATLANTIS研究中，Lurbinectedin聯合多柔比星的方案，較對照組(醫師選擇的化療)未能顯著延長患者中位OS，其它療效終點也未體現優勢[10]。不過FDA認為該研究設計與既往II期研究並不完全相同，且Lurbinectedin治療劑量偏低可能影響了結果，並未撤回該適應證批準。

而Lurbinectedin的研發方則啟動了另外兩項關鍵的臨床III期驗證性研究，其中二線治療研究采用Lurbinectedin+伊立替康方案，該方案在臨床Ib/II期研究中報告的ORR達到62%，另一項則是Lurbinectedin+阿替利珠單抗用於一線化療後維持治療的研究，這兩項研究將決定Lurbinectedin在SCLC治療領域的未來。

目前獲國內外肺癌診療指南推薦的SCLC後線治療方案，還有伊立替康、紫杉醇等藥物單獨化療、聯合化療【如環磷酰胺/多柔比星/長春新堿(CAV)方案】及抗血管生成藥物單藥治療(如我國指南推薦的安羅替尼)等，而由於III期研究未能證實臨床獲益，多種PD-1抑製劑的單藥後線治療適應證紛紛被撤回。

最新版美國NCCN指南(2023.V3版)對SCLC後線治療的推薦

值得高度關注的SCLC在研療法

SCLC創新療法的開發難度相當之大，比如被寄予厚望的新型免疫檢查點抑製劑Tiragolumab(TIGIT抑製劑)，近期就在關鍵臨床III期研究中失利。但高風險往往伴隨著高收獲，因此SCLC的臨床研究一直熱度很高，已進入臨床III期研究階段的有新劑型化療藥物(伊立替康脂質體)、PARP抑製劑(如Niraparib)等。

此外基於臨床前研究結果，還有多種創新靶向和免疫治療藥物開展了治療SCLC的早期研究，如靶向細胞內感知複製應激的ATR激酶抑製劑、CDK7抑製劑、極光激酶A抑製劑，通過調節免疫應答起效的DLL3抑製劑，靶向SCLC表麵腫瘤相關抗原FucGM1的單抗藥物、抗CD47單抗等等。

SCLC的病理生理機製及部分潛在治療靶點

總結

SCLC整體仍是一種治療難度極大的腫瘤，現有治療手段帶來的生存獲益十分有限，因此其防治一方麵仍然要從預防出發，通過加強戒煙等方式降低發病率，另一方麵就是推動創新治療藥物的研發，在機製層麵的深入研究，有望發掘更多潛在治療靶點和指導治療的生物標誌物，逐漸改變SCLC的治療格局和患者預後。

參考文獻：

[1]Petty W J, Paz-Ares L. Emerging Strategies for the Treatment of Small Cell Lung Cancer: A Review[J]. JAMA Oncology, 2022.

[2]George J, Lim J S, Jang S J, et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer[J]. Nature, 2015, 524(7563): 47-53.

[3]齊靜, 徐波. 小細胞肺癌多基因組學研究進展[J]. 腫瘤研究與臨床, 2021, 33(7): 549-552.

[4]Paz-Ares L, Goldman J W, Garassino M C, et al. PD-L1 expression, patterns of progression and patient-reported outcomes (PROs) with durvalumab plus platinum-etoposide in ES-SCLC: Results from CASPIAN[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement 5): v928-v929.

[5]Gay C M, Stewart C A, Park E M, et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities[J]. Cancer Cell, 2021, 39(3): 346-360. e7.

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[8]Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN[J]. ESMO Open, 2022, 7(2): 100408.

[9]Owonikoko T K, Behera M, Chen Z, et al. A systematic analysis of efficacy of second-line chemotherapy in sensitive and refractory small-cell lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(5): 866-872.

[10]Aix S P, Ciuleanu T E, Navarro A, et al. Combination lurbinectedin and doxorubicin versus physician's choice of chemotherapy in patients with relapsed small-cell lung cancer (ATLANTIS): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2023, 11(1): 74-86.