腫瘤

科學家揭示了一種代謝酶參與細胞的代謝過程並抑製結直腸腫瘤的發生

作者:生物穀 來源:生物穀 日期:2023-02-09
導讀

磷酸化在細胞周期、生長、凋亡和信號轉導等多個細胞過程中起著重要的調節作用。蛋白質的可逆磷酸化是通過相互對立的激酶和磷酸酶的活性來完成的。

關鍵字: 結直腸腫瘤

磷酸化在細胞周期、生長、凋亡和信號轉導等多個細胞過程中起著重要的調節作用。蛋白質的可逆磷酸化是通過相互對立的激酶和磷酸酶的活性來完成的。磷酸化可溶性代謝產物的代謝酶,如丙酮酸激酶亞型M2、磷酸甘油酸激酶1、己糖激酶和核苷二磷酸激酶1和2,也可以作為蛋白激酶並磷酸化各種蛋白質底物來調節Warburg效應、基因表達、細胞周期進展和增殖、細胞凋亡、自噬、外體分泌、T細胞激活、鐵運輸、離子通道開放和許多其他基本的細胞功能。

然而,代謝酶是否具有蛋白質磷酸酶的功能,如果是的話,它參與了哪個細胞過程,還沒有被探索。

近日,來自中國科學院大學的研究者們在Cell Research雜誌上發表了題為“Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis”的文章,本研究發現揭示了FBP1作為一種蛋白磷酸酶之前未被認識到的作用,並確立了FBP1介導的IκBα去磷酸化在結直腸腫瘤發生中的關鍵作用。

越來越多的證據表明,一些可磷酸化可溶性代謝物的代謝酶也可以磷酸化多種蛋白質底物,如蛋白激酶,以調節細胞周期、細胞凋亡和許多其他基本的細胞過程。然而,代謝酶是否作為一種蛋白磷酸酶使蛋白質去磷酸化仍是未知的。

在本研究中,研究者揭示了葡萄糖異生酶1,6-二磷酸果糖酶(FBP1),它催化1,6-二磷酸果糖(F-1,6-BP)的水解成6-磷酸果糖(F-6-P)作為一種蛋白質磷酸酶,通過分子對接和分子動力學(MD)模擬高通量篩選代謝性磷酸酶。

此外,研究者通過磷酸蛋白質組學分析確定IκBα是Fbp1介導的去磷酸化的底物。在機製上,Fbp1直接與I-κBα的絲氨酸(S)32/36在腫瘤壞死因子α刺激下相互作用並去磷酸化,從而抑製核因子-κB的激活。

分子動力學模擬表明,Fbp1介導的IκBα去磷酸化的催化機理與F-1,6-BP去磷酸化類似,隻是IκBα去磷酸化的勢壘較高。在功能上,依賴於Fbp1的NF-κB失活通過使腫瘤細胞對炎症應激敏感並阻止髓係來源的抑製細胞的動員來抑製結直腸腫瘤的發生。

結直腸癌組織中Fbp1的表達與NF-κB的活化、細胞存活和多藥耐藥幹細胞的侵襲呈負相關

在本研究中,研究者通過使腫瘤細胞對炎性應激誘導的細胞死亡敏感,建立了FBP1在結直腸癌初始腫瘤生長中的腫瘤抑製作用。在機製上,Fbp1與IκBα相互作用,並在腫瘤壞死因子α刺激下使其去磷酸化,從而阻止IκBα的降解,並減弱隨後的NF-κB激活。

在啟動的惡性細胞中失活的NF-κB通過下調細胞生存基因而降低其在炎性微環境中的存活率。同時,在NF-κB失活細胞中,TgFb1、Csf1、Csf3和Kit1的表達水平也下降,從而通過阻止MDSCs的動員來促進CTL的侵襲和抗腫瘤免疫。這兩種機製都參與了FBP1的抑瘤活性。

參考文獻

Wencheng Zhu et al. Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis. Cell Res. 2023 Jan 16. doi: 10.1038/s41422-022-00773-0.

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