許多癌症療法都是通過細胞凋亡來殺死癌細胞。然而，很多癌細胞能夠找到方法逃避治療誘導的凋亡，最終導致治療耐藥和疾病複發。最近，有研究團隊發現和鑒定了一種全新細胞死亡類型，有望作為一種新的癌症治療方法。

        近日，德克薩斯大學MD安德森癌症中心的甘波誼教授和陳俊傑教授團隊在Nature Cell Biology上發表了題為“Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis”的研究。該研究詳細介紹了一種以前無法解釋的細胞死亡類型——Disulfidptosis(雙硫死亡)，可能為新的癌症治療策略打開大門。

        該研究表明，當SLC7A11蛋白高表達的細胞遭受葡萄糖饑餓時，就會觸發雙硫死亡。在臨床前模型中，用葡萄糖抑製劑治療可誘導SLC7A11高表達的癌細胞雙硫化，有效抑製腫瘤生長，且對正常組織無明顯毒性。

        SLC7A11是什麼?

        01

        溶質載體家族成員SLC7A11(Solute Carrier Family 7 Member 11)是溶質轉運第7家族的第11個成員，屬於胱氨酸/穀氨酸逆向轉運蛋白，主要參與氨基酸在質膜上的轉運是鐵死亡的最關鍵的上遊調節因子之一。近年來，大量研究早已揭示SLC7A11驅動鐵死亡抗性，在腫瘤等疾病中發揮調控作用。SLC7A11不僅是鐵死亡的有效靶標，在多種腫瘤耐藥的治療中，SLC7A11也扮演重要的角色，包括肺腺癌、胃癌、結直腸癌、膠質瘤等等。

        甘波誼教授表示，癌細胞依賴SLC7A11輸入胱氨酸來維持氧化還原平衡和細胞存活。然而，這也暴露了SLC7A11-high癌細胞的致命弱點，因為它們依賴葡萄糖來解決它們的二硫化物過載問題。這些細胞缺乏葡萄糖會使它們被有毒的二硫分子淹沒，導致細胞迅速死亡。

        在研究團隊2020年的一篇論文中，他們發現，某些癌細胞可能對葡萄糖轉運蛋白抑製劑敏感，因為它們的SLC7A11高表達以及由此產生的對細胞外葡萄糖的“上癮”。

        SLC7A11蛋白輸入胱氨酸，可以促進腫瘤生長，但胱氨酸和其他二硫化物分子水平升高可能是具有毒性的。為了調節這種平衡，細胞被迫使用NADPH分子將有毒的二硫化物迅速轉化為其他無毒分子。NADPH主要由葡萄糖提供，因此切斷葡萄糖供應會導致二硫分子的積累和細胞死亡。目前科學家還未查清這一過程背後的確切機製。

        雙硫死亡

        02

        細胞凋亡是最著名的細胞死亡機製之一，它可以由內部或外部觸發，導致半胱天冬酶的激活，通過切割關鍵蛋白質來殺死細胞。近年來另一種高度研究的細胞死亡途徑是鐵死亡，這是由脂質過氧化物的積累引起的。而雙硫死亡不同於其他細胞死亡機製，它與肌動蛋白細胞骨架有關，是一種對維持細胞形狀和存活至關重要的細胞結構。肌動蛋白細胞骨架由肌動蛋白絲組成，肌動蛋白絲賦予細胞整體的形狀和結構。

        這項新研究揭示，在葡萄糖缺乏的SLC7A11-high癌細胞中，大量積累的二硫化物分子導致肌動蛋白細胞骨架蛋白之間的異常二硫化物鍵合，幹擾其組織，最終導致肌動蛋白網絡崩潰和細胞死亡。

        靶向雙硫死亡

        03

        許多癌症療法都是通過細胞凋亡來殺死癌細胞。然而，很多癌細胞能夠找到方法逃避治療誘導的凋亡，最終導致治療耐藥和疾病複發。這些發現表明，靶向雙硫死亡作為一種癌症治療方法值得進一步研究。

        研究人員表示，由於SLC7A11在許多癌症中都是高表達的，所以在不影響正常細胞的情況下，可能存在抑製葡萄糖轉運蛋白並在這些細胞中誘導雙硫的治療窗口。這項研究的下一個方向包括分析在其他條件下如何啟動雙硫死亡，以及哪些額外的途徑在觸發它中發揮作用。對這些機製的進一步了解可以為癌症治療提供更多的靶點。

        參考資料：

        https://medicalxpress.com/news/2023-02-cell-death-mechanism-cancer-treatment.html

        https://www.nature.com/articles/s41556-023-01091-2

        注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。