對於多細胞生物，其依賴於體內的每一個細胞而生存，細胞的新生、分化和死亡伴隨著其一生的每時每刻。細胞死亡作為新陳代謝的環節之一，與細胞增殖、分化一樣，對於生物生命的維持具有重要意義。在人體中，每天都有上百億細胞死亡，若沒有如此大規模的細胞死亡，則將如Gerry Melino(英國萊斯特大學細胞凋亡和癌症實驗室負責人)所估計的那樣，一個80歲的人將擁有16公裏長的腸道和兩噸重的骨髓和淋巴結。

        除了因意外傷害導致的細胞死亡，很大一部分細胞在走向終點的時候，采用的是一種主動的“自殺行為”。由於在過程中涉及細胞內特定基因調控分子程序，這類“自殺行為”也稱之為程序性細胞死亡(Programmed Cell Death，PCD)。PCD可以解釋很多現象，如癌症和多囊腎就是一些細胞無法正常死亡造成的。沒有PCD，人的手指與腳趾也無法形成正確的結構，而是會像鴨子的蹼一樣彼此相連。

        隨著人們對細胞死亡的了解與日俱增，最初用於描述細胞死亡的詞彙不足以對應已經明確具有不同機製的種種死亡方式，為了解決這一問題，細胞死亡命名委員會(Nomenclature Committee on Cell Death，NCCD)由此成立。2018年，NCCD以分子為導向的方式更新了最新版的細胞死亡分類係統，認定了細胞凋亡(apoptosis)、壞死性凋亡(necroptosis)、細胞焦亡(pyroptosis)、鐵死亡(ferroptosis)、自噬依賴性細胞死亡(autophagy-dependent cell death)等十多種術語。然而在同年，又有兩種新的細胞死亡方式被發現。

        外界環境的輻射、汙染，細胞內的分子水平失衡都會導致DNA的損傷。PCD可以幫助我們清理掉那些DNA損傷嚴重程度超過DNA損傷反應(DNA damage response，DDR)係統修複能力的細胞。而一旦DDR係統和PCD係統都失效，則含有受損DNA的細胞會在體內不斷有絲分裂，極可能在最終演變成癌症。

        但另一方麵，若腫瘤細胞可以程序性死亡，其速度將比增殖快20倍，因此，誘導腫瘤細胞的PCD係統恢複，也就成為了治療癌症的一種策略。比如近些年來研究熱度較高的鐵死亡，就在某些情況下能夠抑製腫瘤的生長。

        近日，德克薩斯大學MD安德森癌症中心甘波誼教授和陳俊傑教授團隊又發現了一種新的細胞死亡機製——Disulfidptosis(雙硫死亡)，將為新的癌症治療策略提供思路。該發現以“Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis”為題，發表於Nature Cell Biology。

        該機製與一種名為SLC7A11(Solute Carrier Family 7 Member 11)的蛋白有關。這種蛋白是溶質載體超家族的一員，與其他成員一樣，是膜轉運蛋白，可以促進各種營養物質和代謝產物的跨膜運輸。而SLC7A11的功能即是將細胞外的胱氨酸(cystine)轉運到胞內，同時將穀氨酸(glutamate)從胞內轉運到胞外。與健康的細胞不同，癌細胞極其依賴胱氨酸的輸入。許多癌症，如如肺癌和腎癌，都會出現SLC7A11的過度表達。

        進入胞內的每個胱氨酸則會以消耗NADPH分子的方式，還原為兩個半胱氨酸(cysteine)，後者則可用於合成穀胱甘肽(Glutathione，GSH)。穀胱甘肽是人體內重要的抗氧化劑，具有抗氧化作用、整合解毒作用，如果你關心美白護膚產品，也許會在某些廣告宣傳中聽到這個成分。

        2020年，甘波誼教授團隊及其合作者就已經發現，葡萄糖饑餓條件下，在過度表達SLC7A11的細胞內，NADPH分子的庫存變得“入不敷出”，這就使得胱氨酸無法還原成為半胱氨酸的。就這樣，胱氨酸及其他二硫化物在細胞內異常積累，最終導致二硫化物應激(disulfide stress)和細胞快速死亡。

        那麼，二硫化物的異常積累又是如何導致細胞死亡的呢?研究人員首先通過排除法，證明葡萄糖饑餓誘導的SLC7A11高表達癌細胞死亡不屬於任何已知的細胞死亡類型，比如該細胞死亡不能被鐵死亡抑製劑等已知的細胞死亡抑製劑所影響，但能被防止二硫化物應激的多種還原劑所抑製。

        研究人員進一步假設，偏離了正常水平的二硫化物會誘使某些蛋白上半胱氨酸殘基的巰基形成分子間和/或分子內二硫鍵，進而破壞蛋白質的功能和活性，損害細胞活力。研究人員量化了葡萄糖饑餓後二硫鍵的變化情況，發現一係列肌動蛋白細胞骨架中的二硫鍵增加最為顯著。

        肌動蛋白細胞骨架由肌動蛋白絲組成，為細胞提供機械支持。二硫鍵的增加改變了肌動蛋白細胞骨架蛋白的動力學，將引起肌動蛋白網絡崩潰和細胞死亡，在這一過程中，細胞形態也會發生顯著變化，表現為細胞收縮、肌動蛋白絲收縮並脫離質膜。

        “由於SLC7A11在許多癌症中高度表達，因此有可能存在這樣一個治療窗口，可以通過抑製葡萄糖的轉運誘發Disulfidptosis，同時不會影響到正常細胞。”

        甘波誼教授表示，許多癌細胞能夠逃避現有癌症治療方法誘導的細胞凋亡，Disulfidptosis作為一種新發現的細胞死亡機製，值得作為新的癌症療法進一步研究。而下一步，研究團隊將探索如何在其他條件下引發Disulfidptosis，以及其他哪些通路也會觸發Disulfidptosis，這些都有望為癌症治療提供新的靶點。