疫苗，是免疫學賦予人類最強大的武器之一，擁有疫苗之後，許多傳染病的流行得到有效控製，天花也已經絕跡。而現在，科學家們希望用這個武器來對付腫瘤。

        腫瘤在發生發展的過程中積累了多種突變，其中一些突變會引起蛋白質序列的變化，也就是所謂的腫瘤新抗原。免疫係統可以識別其中一些抗原，從而對腫瘤發動攻擊，這使得學界萌生了使用腫瘤新抗原疫苗增強機體抗腫瘤免疫應答的想法。但是在既往的臨床試驗中，使用滅活腫瘤細胞進行免疫接種，並未給患者帶來足夠的臨床獲益[1-3]，因此還需進一步改良。

        近期，由哈佛醫學院布萊根婦女醫院幹細胞和轉化免疫治療中心Khalid Shah領銜的研究團隊在《科學·轉化醫學》上發表最新研究成果[4]：研究者在體外對腫瘤細胞進行改造，敲除IFN-β受體(IFNAR1)，並使其過表達IFN-β和GM-CSF，再將經過改造的腫瘤細胞輸回荷瘤小鼠體內，被改造後的腫瘤細胞能夠抵達腫瘤病灶，並誘導強力的抗腫瘤免疫應答，顯著延長了荷瘤小鼠的生存期。

        曾有研究將腫瘤細胞滅活後作為疫苗使用，但是滅活的腫瘤細胞失去歸巢至體內病灶處的能力，並且也失去了表達蛋白質與遞呈抗原給CD8+T細胞的能力，這意味著滅活腫瘤細胞疫苗難以在腫瘤病灶處激起足夠強大的細胞免疫應答。因此，Khalid Shah研究團隊決定開發一款基於活細胞的腫瘤細胞疫苗。

        研究者選用了惡性程度高的腦膠質母細胞瘤(GBM)作為測試模型，首先在體外對GBM細胞係CT2A進行改造，使其分泌能夠改造腫瘤微環境的IFN-β和能夠誘導DC細胞的GM-CSF，同時為了避免自我損傷，敲除了腫瘤細胞上的IFNAR1，被改造後的腫瘤細胞被稱為ThTC。在體外共培養試驗中，ThTC能直接殺傷未經改造的GBM細胞，說明ThTC可以憑借其分泌的IFN-β直接發揮抗腫瘤作用。

        ThTC可以直接抑製腫瘤細胞的生長

        為了評估ThTC細胞能否在體內發揮抗腫瘤作用，研究團隊構建了原位GBM小鼠模型，結果顯示，接受ThTC免疫的小鼠，在接種WT GBM腫瘤細胞後，腦中沒有形成可見的腫瘤，並且沒有小鼠因為腦腫瘤死亡。這說明ThTC的直接抗腫瘤作用以及誘導抗腫瘤免疫作用最終完全消除了腫瘤。

        研究團隊又給第一次荷瘤後幸存的小鼠對側大腦再次接種腫瘤，觀察小鼠是否具有免疫記憶，如能排除再次接種的腫瘤，則說明ThTC可以誘導免疫記憶。結果顯示，接受ThTC治療的小鼠完全消除了再次接種的腫瘤，而如果清除小鼠的CD4+T細胞，免疫記憶就無法形成，表明ThTC治療可誘導對腫瘤的免疫記憶，且免疫記憶的形成依賴於CD4+T細胞。

        ThTC治療能完全清除腫瘤，並誘導T細胞免疫記憶

        接下來，研究團隊為接種GBM的小鼠進行手術，切除瘤灶之後再給予小鼠ThTC治療，從而在更貼近臨床實際情況的狀態下，評估ThTC治療的價值。結果顯示，接受ThTC治療的小鼠複發率更低，生存期顯著延長;對腫瘤浸潤免疫細胞進行檢測發現，接受ThTC治療的小鼠腫瘤部位浸潤的免疫細胞數量顯著增加。

        轉錄組測序分析表明，接受ThTC治療後，腫瘤中Ⅰ型幹擾素通路、抗原遞呈通路基因和免疫刺激性分子表達均明顯上調。這些數據表明，ThTC治療重塑了腫瘤免疫微環境，使其更偏向抗腫瘤免疫應答。

        ThTC可降低腫瘤複發率並重塑腫瘤免疫微環境

        接下來研究團隊測試了活腫瘤細胞疫苗在其他腫瘤中的效果，如針對肺癌的LLC-ThTC：結果顯示，接種LLC-ThTC有效地抑製了肺癌進展，並顯著延長了小鼠的生存期;在幸存小鼠的腦中再次接種腫瘤，模擬肺癌腦轉移時，先前接受過LLC-ThTC免疫的小鼠能再次有效清除腫瘤。這表明，ThTC有望用於治療多種腫瘤，並有效抑製腫瘤轉移和複發。

        LLC-ThTC不僅能夠抑製原位肺癌生長，還能夠幫助機體抵禦腦轉移瘤

        為了將上述小鼠中的發現轉化到臨床場景，研究團隊使用了人源GBM細胞係構建了hThTC1，並在人源化小鼠上測試了其治療效果。結果顯示，在切除原位腫瘤後，注射hThTC能夠有效抑製複發腫瘤的生長並顯著延長小鼠的生存期。這代表著活腫瘤細胞疫苗具有臨床轉化潛力。

        在人源化小鼠模型中，ThTC展現了治療潛力

        從作用機製來看，經過改造的活腫瘤細胞可以主動歸巢至腫瘤病灶處，在腫瘤局部釋放IFN-β直接殺死腫瘤細胞，並通過GM-CSF增加腫瘤浸潤DC細胞的數量，被殺死的腫瘤細胞釋放出腫瘤新生抗原，進而被DC細胞遞呈給T細胞，進一步促進抗腫瘤免疫應答。總而言之，這項研究揭示了工程化改造腫瘤細胞作為腫瘤疫苗的潛力，尤其是ThTC這種活腫瘤細胞疫苗的轉化應用前景值得期待。

        ThTC的作用機製總結

        參考文獻：

        1.R. O. Dillman, A. N. Cornforth, G. I. Nistor, E. F. McClay, T. T. Amatruda, C. Depriest, Randomized phase II trial of autologous dendritic cell vaccines versus autologous tumor cell vaccines in metastatic melanoma: 5-year follow up and additional analyses. J. Immunother.Cancer 6, 19 (2018).

        2. D. T T. Le, V . J. Picozzi, A. H. Ko，et.al Resultsfrom a phase IIb, randomized, multicenterstudy of GVAX pancreas and CRS-207 compared with chemotherapy in adults with previously treated metastatic pancreatic adenocarcinoma (ECLIPSE Study). Clin. Cancer Res. 25, 5493–5502 (2019).

        3. A. A. Wu, K. M. Bever, W. J. Ho, E. J. Fertig, et.al , A phase II study of allogeneic GM-CSFtransfected pancreatic tumor vaccine (GVAX) with ipilimumab as maintenance treatment for metastatic pancreatic cancer. Clin. Cancer Res. 26, 5129–5139 (2020)

        4. Chen KS, Reinshagen C, Van Schaik TA, et al. Bifunctional cancer cell-based vaccine concomitantly drives direct tumor killing and antitumor immunity. Sci Transl Med. 2023;15(677):eabo4778. doi:10.1126/scitranslmed.abo4778