腫瘤突變負擔是腫瘤異物的不完美代表，因此未能始終如一地證明在免疫治療背景下預測反應的臨床實用性。

        近日，由約翰霍普金斯金梅爾(Johns Hopkins Kimmel)癌症中心及彭博~金梅爾(Bloomberg~Kimmel)癌症免疫治療研究所的研究人員進行的研究“Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses”發表在《 Nature Medicine》上。研究發現，隨著癌症的發展，整個腫瘤突變負擔(TMB)中的一部分突變，稱為“持續突變”，不太可能被編輯掉，使腫瘤對免疫係統持續可見，並使它們對免疫療法產生反應。這種持續的突變負荷可以幫助臨床醫生更準確地選擇患者進行新型免疫療法的臨床試驗，或者通過免疫檢查點阻斷(一種免疫療法)預測患者的臨床結果。

        https://www.nature.com/articles/s41591-022-02163-w

        研究背景

        目前關於確定抗腫瘤免疫反應程度的腫瘤內在特征的工作假設依賴於以下假設：每個突變對腫瘤異物的綜合測量有同等貢獻，反映在每個編碼DNA序列或腫瘤突變負擔(TMB)的序列改變數量上。然而，除了錯配修複缺陷腫瘤外，TMB未能始終如一地證明在預測癌症免疫治療反應方麵的臨床實用性。分離可能主要驅動有效抗腫瘤免疫應答的改變亞群的努力尚未揭示通用的基因組預測生物標誌物。

        免疫檢查點是免疫係統的自然開關，用於在需要時激活免疫反應，並在工作完成後將其關閉。癌細胞利用這種機製，關閉免疫係統針對癌細胞的免疫反應。檢查點阻斷是一種免疫療法，它使用藥物或藥物組合來阻斷關閉開關，釋放免疫細胞的斷裂，以便它們可以對抗癌症。

        研究人員的提出的假設是：並非整個TMB中的所有突變都具有相同的權重，而是指出突變的子集對於保持腫瘤對免疫係統可見可能更重要，並且更有可能成為免疫治療背景下免疫腫瘤控製的關鍵驅動因素。

        研究進展

        首先，研究人員進行了一項分析，以確定癌症基因組圖譜中31種腫瘤類型的9，000多種腫瘤中持續突變的景觀。在觀察持續性突變與整體TMB相比的差異時，研究人員發現TMB-高/低到持續突變負荷高/低腫瘤的重分類率在單個腫瘤類型中高達53%，並且中位重分類率為33%跨腫瘤類型。

        持續突變負荷的泛癌分布

        隨後，研究人員評估了每個細胞一個拷貝和每個細胞兩個拷貝的基因組區域，發現具有單個拷貝的區域的突變丟失率低於具有兩個拷貝的區域，這支持了單拷貝區域中的突變難以消除的觀點。與整體TMB相比，持續突變的分布也不同，其中腫瘤的TMB並不總是與其持續突變負荷一致。此外，在每種腫瘤類型中，研究小組觀察到基於持續突變的腫瘤與整體TMB的差異分類。

        研究人員還探索了持續突變負荷與TMB之間的關係，使用了來自七組已發表的免疫檢查點阻斷治療的患者的數據，這些患者接受了三種腫瘤類型：黑色素瘤，非小細胞肺癌和間皮瘤，共有485名患者。他們還在接受這種免疫療法的39名人瘤病毒(HPV)陰性頭頸癌患者的新測序隊列中觀察了這些特征。研究小組再次觀察到，在所分析的癌症中，總體TMB和持續突變負擔是不同的。有些腫瘤的總體TMB較高，持續性突變的子集較小，相反，存在總體TMB較低但持續性突變比例較高的腫瘤。

        研究前景

        在進一步的分析中，科學家們評估了更高的持續突變負荷(pTMB)是否與癌症基因組圖譜中先前未經治療的腫瘤患者的臨床結果有關。

        研究人員假設，具有高pTMB的腫瘤對免疫係統反應最明顯，因此在暴露於免疫治療後會消退。他們評估了pTMB，多拷貝和單拷貝突變的潛力，以預測542名黑色素瘤，非小細胞肺癌，間皮瘤和頭頸癌患者對免疫檢查點阻斷的反應，發現具有高pTMB的腫瘤對免疫療法的治療反應率更高，而TMB，損失易感突變的數量或腫瘤非整倍性，反應的腫瘤與無反應的腫瘤區分開來不太理想。此外，在比較免疫治療前和獲得性耐藥時的腫瘤樣本時，研究小組觀察到持續突變的損失概率降低了60倍以上。當從靶向二代測序計算pTMB時，持續突變負荷在預測免疫治療反應方麵顯示出有希望的表現，這是臨床實踐中常規使用的測試方式。

        這些發現進一步支持了持續性突變的臨床效用。未來的步驟包括對研究結果進行額外的大規模驗證以及前瞻性分析，以評估持續突變負荷在選擇癌症免疫治療患者中的作用。

        參考資料：

        https://medicalxpress.com/news/2023-01-hard-mutations-tumors-response-immunotherapy.html

        https://www.nature.com/articles/s41591-022-02163-w

        注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。