阻斷癌症基因組的不穩定性可以防止腫瘤的多樣化並逃避治療。

        1月26日，加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌症中心(UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center)發表在《Cancer Discovery》上的一項研究“Blocking Genomic Instability Prevents Acquired Resistance to MAPK Inhibitor Therapy in Melanoma”，確定了靶向癌症治療耐藥性的DNA根源，為解決癌症治療中的棘手問題提供了一種潛在策略。

        https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0787

        研究背景

        Roger Lo博士說：“我們正在采取一種新的方法來對抗‘獲得性治療耐藥性’，即癌症通過分子進化逃避靶向治療的能力。密集的研究主要集中在治療複發的癌症上，試圖在腫瘤細胞變得更加複雜和強大後進行幹預。我們認為，預防，而不是在癌症變得更加具有侵略性後試圖逆轉耐藥性，這可能會提高患者的生存幾率。”

        為了了解癌症基因組在靶向治療開始後是如何立即發生變化的——可能產生能夠逃避治療的新遺傳變異，研究人員專注於轉移性皮膚黑色素瘤。這種侵襲性皮膚癌沒有有效的治療方法，直到最近開發出一種針對癌症攜帶BRAF基因突變的患者的靶向療法，在大約一半的轉移性黑色素瘤患者和許多其他類型的常見和高致命癌症患者中發現。研究人員希望通過阻斷黑色素瘤產生遺傳多樣性的手段，可以提供防止癌症逃避靶向治療的無數方式。

        研究結果

        研究表明，在患者和患者來源的異種移植物(PDX)中進行MAPK抑製劑(MAPKi)治療後，轉移性皮膚黑色素瘤的獲得性耐藥基因組通過複雜的基因組重排(CGRs)和染色體外DNA(ecDNA)特異性地擴增耐藥驅動因子，非同源末端連接(NHEJ)和同源重組修複(HRR)基因。幾乎所有敏感和獲得性耐藥基因組都擁有普遍的染色體蘚門區域，具有不成比例的高突變負荷，並且與ecDNA和CGRs跨度顯著重疊。

        目前，ecDNA和CGRs擴增子內的體細胞突變豐富了HRR信號，特別是在獲得性耐藥腫瘤中。無論靈敏度或耐藥性如何，斷點序列分析表明NHEJ對於CGR和ecDNA形成的雙鏈DNA斷裂修複至關重要。在人類黑色素瘤細胞係和PDXs中，通過DNA-PKCS抑製劑靶向NHEJ，通過在聯合治療早期減少ecDNA和CGRs的大小來預防/延遲獲得的MAPKi耐藥性。因此，針對基因組不穩定的原因可以防止獲得性耐藥性。

        人體黑色素瘤、PDAC 和 NSCLC 克隆生成生長測定中的單藥抑製效力。

        研究意義

        總而言之，研究分析了破碎基因組DNA的重新縫合是如何在耐藥性黑色素瘤中發生的，並發現了一種可能特別重要的稱為DNA-PK的蛋白質。Gatien Moriceau說：“我們測試了一種新的組合方法來阻止基因組不穩定性並防止模型細胞係和植入小鼠的患者腫瘤細胞的獲得性耐藥性，並且相信這種方法有可能將應用於多種黑色素瘤亞型和幾種其他類型的侵襲性癌症，如胰腺癌和肺癌。”

        參考資料：

        https://medicalxpress.com/news/2023-01-approach-cancer-evolving-resist-treatment.html

        https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0787

        注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。