近日，一篇發表在國際雜誌Nature Medicine上題為“Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial”的研究報告中，來自麻省總醫院等機構的科學家們通過研究推動了一項針對難治性結直腸癌患者的臨床試驗，旨在改善患者對療法的反應，同時研究者還提出了針對其它癌症形式的具有廣泛意義的見解。文章中，研究人員進行了包括37名攜帶BRAF V600突變的患者(這種突變在大約10%的結直腸癌患者中被發現)的概念驗證單臂2期臨床試驗，這一研究工作代表了針對這一患者群體的首個將免疫療法和靶向性療法結合的臨床試驗。

文章中，研究人員報道了對組合性療法產生反應的患者機體的持久性反應，並揭示了靶向性療法或能與免疫療法結合從而在患者的治療上產生更好的結局。如今，免疫療法和靶向性療法代表了過去十年裏癌症治療的兩大突破，通過將這兩種方法進行結合，研究人員觀察到了對療法能產生反應的患者明顯增加了，而且其機體出現了前所未有的療效持久性，18%的患者在試驗中停留了一年甚至更長時間。研究者Nir Hacohen表示，本文研究結果表明，這兩種療法結合在一起使用時或許會產生巨大的潛能，這或許值得進一步進行臨床調查和臨床前試驗，從而確定最佳的靶向性手段，進而增加患者機體抵禦BRAF突變的結直腸癌的免疫反應性。

BRAF突變在很多癌症中都存在，最常見於黑色素瘤中，BRAF是MAPK信號通路(是一個蛋白質鏈)的一個組分，當其被遺傳突變所破壞時就會導致不受控製的細胞生長，治療這類癌症的多種藥物如今已經被開發用於靶向作用該通路的組分了。在黑色素瘤中，BRAF抑製劑一直以來都非常有效，大多數患者都表現出了對藥物的強烈初始反應，但在BRAF發生突變的結直腸癌患者中，僅有不到5%的患者會對結直腸癌抑製劑表現出治療反應，而對某些癌症非常有效的免疫療法通常在治療結直腸癌上效果並不理想(大約4%攜帶微衛星不穩定性異常特征的癌症除外)。

這項研究中，研究人員從臨床前模型的觀察中過得了進行臨床試驗的靈感，在這些模型中，研究人員觀察到了跡象表明，抑製劑能靶向作用MAPK通路，包括BRAF，這或許就會增強免疫係統的反應，基於這些觀察結果，研究人員就分析了是否結合靶向作用BRAF的療法就能增強免疫療法的療效。為了結合兩種療法潛在的合作性，研究人員分析了在早期臨床研究前和研究期間來自71名患者機體的樣本，這些患者僅接受了BRAF靶向性療法。利用單細胞RNA測序技術，研究人員尋找了因療法所發生的分子改變，基於他們所觀察到的，研究人員開啟了一項臨床試驗，其中讓攜帶名為BRAF V600E突變的患者接受BRAF抑製劑達拉菲尼(dabrafenib)、MEK抑製劑曲美替尼(trametinib)和免疫治療性藥物spartalizumab。

免疫療法與結直腸癌靶向性療法組合或有望讓患者產生更好的治療效果。

目前該研究達到了主要終點，24.3%的患者確認了反應率，而在此前一項臨床試驗中，患者單獨接受相同的靶向療法的反應率僅為7%，此外，研究人員還在該試驗的次要終點(持久性)上看到了非常有希望的研究結果。當在過去給攜帶BRAF突變的結直腸癌患者施用BRAF或MEK抑製劑時，即使那些有反應的患者，其臨床效益也是短暫的，但聯合療法增加了其療效的持久性，而且患者的中位無進展生存期為5個月，而單獨使用BRAF或MEK抑製劑則為3.5個月，57%的患者都會保持治療6個月以上，18%的患者保持治療1年以上。

研究人員還在聯合治療前和聯合治療15天時收集患者的樣本並進行單細胞RNA測序分析，對於臨床效果較好的患者而言，研究人員觀察到了腫瘤細胞內免疫程序的增加，而且還出現了更完全的MAPK抑製效應;這就表明，改善MAPK的抑製(或許通過重點關注通路中的其它療法靶點)或許就會推動患者機體出現更大的免疫反應並能改善患者的整體治療，目前研究人員正在進行其它臨床試驗來進一步探討該問題。

研究者Corcoran說道，這項研究的意義遠不止於結直腸癌;對於幾乎每一種癌症類型而言，較大比例的腫瘤都會攜帶MAPK通路上的突變，本文研究結果表明，將靶向MAPK通路的其它療法與免疫療法相結合或許會在患者機體中產生一種改善其治療結局的合作性增強性免疫反應。綜上，本文研究結果揭示了MAPK抑製和免疫反應之間或許存在一種腫瘤細胞潛在的內在機製，因此後期還需要研究人員進一步研究評估對治療結直腸癌的靶向性療法和免疫療法的組合進行優化。

原始出處：

Tian, J., Chen, J.H., Chao, S.X. et al. Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2023). doi：10.1038/s41591-022-02181-8