來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過進行一項新型臨床及臨床前研究,識別出了癌症對靶向性療法耐受的DNA根源,這或許就有望為科學家們解決在癌症治療過程中的棘手問題提供新的策略。
阻斷癌症基因組不穩定性或能防止腫瘤多樣化以及對療法的逃逸;近日,一篇發表在國際雜誌Cancer Discovery上題為“Blocking genomic instability prevents acquired resistance to MAPK inhibitor therapy in melanoma”的研究報告中,來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過進行一項新型臨床及臨床前研究,識別出了癌症對靶向性療法耐受的DNA根源,這或許就有望為科學家們解決在癌症治療過程中的棘手問題提供新的策略。
研究者Roger Lo說道,我們采用了一種新方法來對抗癌症的“獲得性療法耐受性”(acquired therapy resistance),即癌症通過進行分子進化來躲避靶向性療法的能力;如今大量研究都集中於研究治療癌症複發的療法,從而在腫瘤細胞變得更加複雜和強大之後及時進行幹預,研究者認為,預防而不是在癌症變得更具侵襲性後嚐試逆轉其耐受性或許會提高患者的生存幾率。為了理解癌症基因組如何在啟動靶向性療法後立刻發生變化(可能會產生能逃避療法的新型遺傳突變),研究人員重點研究了轉移性的皮膚黑色素瘤,這種侵襲性的皮膚癌目前並沒有有效的療法,直到最近科學家們開發出了一種針對癌症中攜帶BRAF基因突變的患者的靶向性療法,BRAF突變在近乎一半的轉移性黑色素瘤患者以及許多其它類型的常見和高致命性癌症患者中都存在。
識別出一種能預防癌症對療法產生耐受性的新型策略。
研究者Lo說道,我們希望能通過阻斷黑色素瘤產生遺傳多樣性的方法,從而來防止癌症逃避靶向性療法的無數種方式。通過在靶向治療前和臨床複發時對患者機體的腫瘤活組織樣本進行分析,研究人員發現,黑色素瘤的基因組會經曆廣泛的“破碎和再縫合”(shattering and re-stitching)過程從而對靶向性療法產生反應,這一過程稱之為“染色體碎裂”(chromothripsis)。
少量的染色體DNA能從染色體上脫落並重新縫合,從而成為環狀染色體外DNAs(ecDNAs,circular extrachromosomal DNAs),癌細胞則能產生並保留這些ecDNAs的許多拷貝(在某些情況下為50-100拷貝),這些拷貝就會放大驅動癌細胞對療法耐受的關鍵基因,這些ecDNAs還能重新整合到染色體上,並成為基因擴增的穩定來源。研究者表示,我們分析了破碎的基因組DNA在耐受性的黑色素瘤中是如何進行重新縫合的,結果發現了一種名為DNA-PK的特殊蛋白,其或許非常重要。
隨後研究人員在模型細胞係和植入到小鼠機體中的患者腫瘤細胞中,測試了一種新型組合性方法在阻斷癌細胞的基因組不穩定性和防止獲得性耐受性的效果,他們認為未來或許有望利用這種手段在多種黑色素瘤亞型和其它侵襲性癌症中(比如胰腺癌和肺癌等)進行相關研究。因此,通過靶向作用癌症的基因組不穩定性或有望預防其對療法產生獲得性耐受性。
原始出處:
Prashanthi Dharanipragada,Xiao Zhang,Sixue Liu, et al. Blocking genomic instability prevents acquired resistance to MAPK inhibitor therapy in melanoma, Cancer Discovery (2023). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0787
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