在兩項新的研究中，來自法國居裏研究所等研究機構的研究人員揭示了exon-TE剪接接頭(splicing junction)是一種新型的反複出現的癌症特異性靶標的來源，對開發更有效、毒性更小的免疫療法具有潛在的意義。相關研究結果發表在2023年2月的Science Immunology期刊上，論文標題分別為“Epigenetically controlled tumor antigens derived from splice junctions between exons and transposable elements”和“Noncanonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antigens in patients with lung cancer”。

“灰色基因組(grey genome)”，也被稱為黑暗基因組(dark genome)，約占人類總基因組的45%。這些基因組區域曆來被忽視，因為對其了解甚少;然而，最近越來越多的證據提示著，通過識別編碼癌症特異性靶標的特征探測灰色基因組可能擴大以前未知靶標的潛在範圍，這些特征既是腫瘤特異性的，又是相當比例的患者所共有的。

Mnemo Therapeutics公司首席執行官Robert LaCaze說，“目前的癌症靶標源自人類基因組中很小的一部分，使得具有潛在腫瘤靶標的區域在很大程度上被忽略了。通過分析灰色基因組，這些作者發現了一類全新的癌症抗原，這些抗原在癌症患者中具有高度的腫瘤特異性和反複出現。我們不僅渴望更好地了解這些新的腫瘤抗原是如何與我們目前的管線協同作用的，而且還渴望了解它們可能被進一步利用的方式，作為戰略夥伴關係的一部分，以推進更廣泛的免疫腫瘤學領域。”

在第一項研究中，這些作者在小鼠腫瘤細胞係中發現了一個源自非經典剪接接頭的新抗原家族。

建立一個識別轉座元件(TE) -外顯子接頭(JETs)的管道。

這些抗原促使腫瘤小鼠產生免疫反應，當這些多肽作為預防性或治療性疫苗施用時，成功地延遲了腫瘤的生長。此外，讓Setdb1(一種組蛋白甲基轉移酶)失活導致這個抗原家族的表達增加和腫瘤細胞的免疫原性(引發阻止腫瘤生長的免疫反應的能力)。

在第二項研究中，這些作者專門研究了非小細胞肺癌(NSCLC)患者和健康組織樣本中的這個抗原家族。他們確定了在NSCLC患者中產生免疫原性肽的腫瘤特異性、非經典剪接接頭，從而描述了NSCLC癌症患者中反複出現的腫瘤特異性抗原的新來源。

論文通訊作者、居裏研究所的Sebastian Amigorena博士說，“確定癌細胞特有而健康組織沒有的靶標一直是開發更成功的免疫療法的主要障礙。這些發現推進了我們對腫瘤特異性抗原的認識，不僅在細胞治療領域，而且在多種方法和模式中，為治療癌症開啟了新的可能性。”

參考資料：

Marianne Burbage et al. Epigenetically-controlled tumor antigens derived from splice junctions between exons and transposable elements. Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.abm6360.

Antonela Merlotti et al. Non-canonical splicing junctions between exons and transposable elements represent a source of immunogenic recurrent neo-antigens in lung cancer patients. Science Immunology, 2023, doi:10.1126/sciimmunol.abm6359.