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基因調控程序出錯為何會導致癌症

作者：轉化醫學網來源：轉化醫學網日期：2023-02-26

導讀

解碼組蛋白修飾需要識別“讀取”標記的蛋白質。組蛋白H3賴氨酸79的甲基化在基因調控中起著關鍵作用，但是組蛋白標記如何被識別和讀取仍然是個謎。

關鍵字：基因調控 | 癌症

2023年2月16日，香港大學李祥、翟元樑、黃永瀚及鮑秀叢共同通訊在《Science》在線發表了研究論文，在了解DNA編碼的遺傳信息如何被"讀取"，以及為什麼"讀取"這些信息的錯誤往往會導致發育缺陷或癌症方麵取得了關鍵突破。

研究背景

人體內的每種類型的細胞都包含完全相同的DNA序列，即基因。因此，要製造特定的細胞類型，每個細胞都需要仔細地“選擇”要表達的基因。組蛋白修飾是染色質上的標簽或標記，起著調節基因的主開關的作用，它們決定了細胞中哪組基因應該在正確的時間和正確的程度上“打開”或“關閉”。這一基本過程的失調是許多嚴重人類疾病(如癌症)的基礎。

不同類型的組蛋白標記作為細胞信號來控製調節基因表達、DNA複製和損傷修複的各種染色質相關機製。染色質生物學的挑戰之一是如何解釋特定的組蛋白標記以實現其生物學功能。要回答這個問題，有必要找到“閱讀者”，這是一類能夠識別特定組蛋白標記並通過相應地提高或降低基因的表達來"翻譯"它們的蛋白質。然而，許多組蛋白標記的“閱讀者”仍然未知，這限製了理解它們在基因調控中的作用的能力。

研究過程

香港大學研究團隊重點研究了組蛋白H3賴氨酸79(H3K79me2)的甲基化標記。在人類細胞中，這個標記存在於積極表達的基因中。哺乳動物胚胎中H3K79me2的缺失可導致多種發育異常，包括生長受損、心髒擴張和死亡。另一方麵，在兒童白血病等多種癌症中，H3K79me2被發現處於異常高的水平和錯誤的位置。

研究團隊花了五年多的時間來開發他們的新工具。他們沒有使用組蛋白的小片段，而是用化學方法合成了一個完整的核小體，該核小體具有升級的三功能“鉤子”，H3K79me2作為“誘餌”。使用這項新技術，研究小組成功地識別出一種名為menin的蛋白質作為H3K79me2的“閱讀器”。研究者開發了一種基於核小體的光親和探針，以捕獲在核小體環境中識別H3K79二甲基化(H3K79me2)的蛋白質。結合定量蛋白質組學方法，該探針將menin鑒定為H3K79me2讀取器。

為了了解menin如何“讀取”H3K79me2標記，團隊采用了一種稱為冷凍電子顯微鏡的尖端技術來可視化這種相互作用的分子細節。

研究意義

李祥教授說:“闡明menin如何結合H3K79甲基化的細節是設計治療與H3K79me2調控不當相關的癌症的新藥的關鍵。”

總之，這些開創性工作促進了對基因調控的基本生物學過程的理解。這些發現也為開發新的治療藥物來治療由H3K79甲基化異常水平引起的人類疾病提供了新的機會。

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adc9318

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。