抗合成酶抗體綜合征，是一種嚴重的自身免疫性炎症性肌肉疾病，如果診斷得太晚，或患者對抑製免疫係統的藥物反應不足，可能會致命。

        抗合成酶抗體綜合征，是一種嚴重的自身免疫性炎症性肌肉疾病，如果診斷得太晚，或患者對抑製免疫係統的藥物反應不足，可能會致命。該疾病是由於體內參與氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫係統錯誤攻擊所導致的，從而影響各種細胞的功能，累及肌肉、關節、皮膚和肺等部位。

        去年，一名41歲的男子患上了抗合成酶抗體綜合征。不幸的是，所有用於抑製其免疫係統的傳統療法都沒有對他發揮療效。幸運的是，原本用於癌症治療的CAR-T細胞療法拯救了他，治療後6個月，他就從自身免疫疾病中完全康複了。

        近日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員在《柳葉刀》期刊發表了一篇題為"CD19-targeted CAR-T cells in refractory antisynthetase syndrome "的論文。

        研究人員使用CAR-T細胞療法成功治療了一位患有抗合成酶抗體綜合征的男性患者，在CAR-T細胞治療後6個月，該患者從自身免疫疾病中完全康複了，而且無需使用免疫抑製藥物。

        這是世界首個使用CAR-T細胞療法成功治療的抗合成酶抗體綜合征患者，也是繼係統性紅斑狼瘡後，第二種被CAR-T治愈的自身免疫疾病。

        2023年開端，CAR-T細胞療法可謂是喜憂參半。在國內，人民日報健康客戶端梳理了10款有望獲批的藥物，其中有3款CAR-T，分別靶向BCMA(治療多發性骨髓瘤)和CD19(治療白血病)。在國外，《柳葉刀》報道了CD19 CAR-T成功治療患有自身免疫疾病-抗合成酶抗體綜合征的患者。但是市場方麵，全球首款CAR-T療法銷售額下跌9%。

        01CAR-T在血液腫瘤中的應用

        CAR-T療法利用免疫細胞殺傷作用的特異性、持久性，為腫瘤患者提供更精準、長效的治療模式，在多種造血惡性腫瘤中具有顯著的抗腫瘤活性。全球已有多款靶向CD19和BCMA的細胞產品上市。

        CAR(嵌合抗原受體)由靶向結合抗原的單鏈抗體可變區、鉸鏈跨膜區和胞內信號傳導結構域構成的重組跨膜分子，CAR基因可通過多種病毒或非病毒載體在體外轉導至T細胞，所製備的CAR-T細胞在回輸後可遷移、重定向至腫瘤細胞並廣泛增殖發揮細胞毒性作用。從美國臨床試驗官網查詢到用於淋巴瘤的CAR-T最多，其它依次是為急性淋巴細胞性白血病(ALL)、多發性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性髓細胞性白血病(AML)。

        02CAR-T療法的局限性

        CAR-T療法的一些瓶頸限製其廣泛應用，如毒副作用嚴重、抗原逃逸、治療持續性、異質性等，特別是在實體瘤中治療效果有限。主要有：

        第一，CAR-T細胞衰竭。比如有的患者自身T細胞無法成功生產CAR-T細胞，或者生成的CAR-T細胞擴增不充分。有些患者有限的持久性是疾病複發的潛在因素。

        第二，抗原調節。如惡性B細胞上CD19或CD22的丟失或下調，造成抗原逃逸，對CAR-T療法產生抗藥性。

        第三，CAR-T療法毒性，主要是嚴重的細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經毒性。關於CRS的治療是否幹預CAR緩解的持久性影響還在研究中。

        第四，未知的疾病機製，這是正在進行的研究工作的重點，以優化CAR-T細胞療法的臨床應用。

        03CAR設計的優化

        CAR主要由組成部分：抗原結合域、鉸鏈、跨膜域和細胞內信號域。每部分有不同的功能，組成部件的多樣化組合，可以實現CAR分子的優化設計。抗原結合域常為單鏈抗體(scFv)，負責識別並結合靶抗原。鉸鏈和跨膜域可將scFv錨定於細胞膜上。胞內信號域由共刺激因子和CD3信號域組成。當抗原被識別和結合後，產生刺激信號傳至胞內信號域，T細胞被激活並發揮效應功能。

        CAR-T分子結構(源自參考文獻)

        04更多解決方案

        對於CAR-T治療過程中出現的細胞因子風暴和神經毒性，主要是幹預細胞因子的分泌或控製T細胞的過度激活，如通過抗體阻斷IL-1、IL-6和GM-CSF，進而阻斷過度的炎症反應。麵對治療過程中產生抗性的問題，可以通過設計多靶向的CAR分子或增加靶抗原的表達來改善，或是提高scFv與靶抗原的親和力，也可能有助於CAR-T細胞識別低密度的靶抗原。

        目前CAR-T的製造多使用患者的異質性T細胞。某些特定T細胞亞群修飾的CAR-T細胞可能會產生更好的效果。製造通用型細胞是未來發展的方向。有一種形式是抗體帶上生物素等標簽，與抗原結合後標記腫瘤細胞，然後針對這個標簽開發的 CAR-T 細胞就會被激活，發揮細胞殺傷功能。

        CAR-T細胞研究試驗圍繞療效、毒性和耐藥性展開，以尋找新型靶點、闡明信號機製為基礎，結合新型技術的應用，通過CAR設計、轉導方法和最佳細胞類型的不斷研究，必將提高CAR-T治療效果，並適用於更多類型癌症患者的治療。