人乳頭瘤病毒(HPV) DNA和p16INK4a陽性在外陰癌和外陰上皮內瘤變的發病機製中具有重要作用。該研究旨在檢測全球外陰癌和外陰上皮內瘤變中HPV DNA和p16INK4a陽性的彙總患病率。

2023年3月15日，山東大學宋坤，孔北華及首都醫科大學苗勁蔚共同通訊在Lancet Oncology在線發表題為“Prevalence of human papillomavirus DNA andp16INK4apositivity in vulvar cancer and vulvar intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis”的研究論文，在這項係統綜述和薈萃分析中，研究人員檢索了PubMed、Embase和Cochrane圖書館數據庫，檢索了1986年1月1日至2022年5月6日發表的研究，這些研究報告了組織學證實的外陰癌或外陰上皮內瘤變中HPV DNA或p16INK4a陽性或兩者均存在的情況。至少納入了5個病例的研究。采用隨機效應模型檢驗外陰癌和外陰上皮內瘤變中HPV DNA和p16INK4a陽性的彙總患病率，並根據組織學亞型、地理區域、HPV DNA或p16INK4a檢測方法、組織樣本類型、HPV基因型、發表年份和診斷時年齡進行分層分析。

該研究發現HPV16和HPV33在外陰癌和外陰上皮內瘤變中的高患病率，強調了九價HPV疫苗接種在預防外陰腫瘤中的重要性。此外，本研究強調了HPV DNA和p16INK4a雙陽性在外陰腫瘤中的潛在臨床意義。

外陰癌是一種嚴重的婦科惡性腫瘤，約占女性生殖道癌症的5%。外陰鱗狀細胞癌是外陰癌最主要的組織學亞型，占所有病例的90%以上，包括角化、非角化、基底樣、疣狀癌，根據2020年世衛組織女性生殖器腫瘤分類標準，可進一步歸類為HPV相關或HPV非依賴性外陰鱗狀細胞癌。

外陰癌前可出現外陰上皮內瘤變，分為低級別鱗狀上皮內病變、高級別鱗狀上皮內病變和分化型外陰上皮內瘤變。感染高危人乳頭瘤病毒(HPV)是外陰癌和外陰上皮內瘤變的一個公認原因。此外，低風險HPV基因型，如HPV6和HPV11，已被確定為外陰癌和外陰上皮內瘤變的潛在原因。

腫瘤組織中HPV DNA的存在可以通過各種方法檢測，包括PCR或雜交捕獲。將HPV DNA整合到宿主基因組中可能導致腫瘤抑製蛋白p16INK4a的過表達，該蛋白可以通過免疫組化染色檢測到，已被提出作為持續性HPV感染的替代標記物。HPV DNA和p16INK4a的聯合檢測已被提出作為診斷口咽鱗癌中真正HPV驅動腫瘤的越來越可靠的方法。

外陰癌中特定HPV基因型的彙總患病率，按地理區域劃分(圖源自Lancet Oncology)

自之前的薈萃分析發表以來，已有大量相關研究發表。因此，該研究旨在提供外陰癌和外陰上皮內瘤變中HPV DNA的彙總流行率的最新數據，並檢查p16INK4a陽性的流行率，包括總體和根據不同HPV狀態。此外，該研究估計了外陰癌和外陰上皮內瘤變中HPV DNA和p16INK4a雙陽性的患病率。

在這項係統綜述和薈萃分析中，研究人員檢索了PubMed、Embase和Cochrane圖書館數據庫，檢索了1986年1月1日至2022年5月6日發表的研究，這些研究報告了組織學證實的外陰癌或外陰上皮內瘤變中HPV DNA或p16INK4a陽性或兩者均存在的情況。至少納入了5個病例的研究。采用隨機效應模型檢驗外陰癌和外陰上皮內瘤變中HPV DNA和p16INK4a陽性的彙總患病率，並根據組織學亞型、地理區域、HPV DNA或p16INK4a檢測方法、組織樣本類型、HPV基因型、發表年份和診斷時年齡進行分層分析。

該研究檢索了6393個搜索結果，其中6233個因重複或應用了納入和排除標準而被排除。該研究還從參考文獻列表的手動搜索中確定了兩項研究。162項研究符合納入係統評價和薈萃分析的條件。HPV在外陰癌中的患病率(91項研究;n=8200)為39.1% (95% CI為35.3-42.9)，外陰上皮內瘤變(60項研究;N=3140)為76·1%(70·7 ~ 81·1)。外陰癌最主要的HPV基因型為HPV16 (78.1% [95% CI 73.5 - 83.2])，其次是HPV33(7.5%[4.9 - 10.7])。同樣，HPV16 (80 . 8% [95% CI 75 . 9-85 . 2])和HPV33(6 . 3%[3 . 9-9 . 2])也是外陰上皮內瘤變中最主要的兩種HPV基因型。外陰癌中類型特異性HPV基因型在地理區域的分布存在差異，HPV16在不同地區存在差異，大洋洲的患病率較高(89.0% [95% CI 67 - 99 . 5])，南美洲的患病率較低(54.3%[30 - 77 . 4])。

p16INK4a在外陰癌患者中的陽性率為34.1%(95%可信區間為30.9 ~ 37.4;52個研究;N =6352)，外陰上皮內瘤變患者為65·7%(52·5 ~ 77·7;23個研究;N =896)。此外，在HPV陽性外陰癌患者中，p16INK4a陽性的患病率為73.3% (95% CI為64.7 - 81.2)，而HPV陰性外陰癌患者的患病率為13.8%(10.0 - 18.1)。HPV和p16INK4a雙陽性在外陰癌中的發生率為19.6% (95% CI為16.3 ~ 23.0)，在外陰上皮內瘤變中的發生率為44.2% (95% CI為26.3 ~ 62.8)。大多數分析具有較大的異質性(I2>75%)。

總之，該研究發現HPV16和HPV33在外陰癌和外陰上皮內瘤變中的高患病率，強調了九價HPV疫苗接種在預防外陰腫瘤中的重要性。此外，本研究強調了HPV DNA和p16INK4a雙陽性在外陰腫瘤中的潛在臨床意義。

參考消息：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(23)00066-9/fulltext#%20