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耐藥的“婦瘤之王”迎來新轉機！國產新型ADC登上2023 ASCO

作者：朱子晴來源：醫學論壇網日期：2023-06-07

導讀

卵巢癌因其複發率高、死亡率高，被稱為婦瘤之王。2020年，全球有約313,959人被診斷為卵巢癌。鉑類化療藥物，如順鉑和卡鉑，通常是治療卵巢癌的標準藥物之一。然而，卵巢癌患者經多次治療後，往往發生鉑耐藥。針對鉑耐藥複發卵巢癌（PROC）的治療手段有限，預後極差。研究人員一直在尋找新的治療策略和藥物來克服耐藥性，以提高患者的生存率和治療效果。然而，目前尚未有III期隨機臨床試驗顯

關鍵字：卵巢癌

卵巢癌因其複發率高、死亡率高，被稱為“婦瘤之王”。2020年，全球有約313,959人被診斷為卵巢癌。

鉑類化療藥物，如順鉑和卡鉑，通常是治療卵巢癌的標準藥物之一。然而，卵巢癌患者經多次治療後，往往發生鉑耐藥。針對鉑耐藥複發卵巢癌（PROC）的治療手段有限，預後極差。研究人員一直在尋找新的治療策略和藥物來克服耐藥性，以提高患者的生存率和治療效果。

然而，目前尚未有III期隨機臨床試驗顯示某種新療法對於PROC患者的總生存期（OS）方麵有益處。

本次2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布了III期MIRASOL研究：mirvetuximab soravtansine對比研究者選擇的化療治療葉酸受體α（FRα）高表達鉑耐藥的晚期高級別上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌和輸卵管癌的首次報告“Phase III MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55) study: Initial report of mirvetuximab soravtansine vs. investigator's choice of chemotherapy in platinum-resistant, advanced high-grade epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancers with high folate receptor-alpha expression.”（摘要號：LBA5507）。Oncology論壇帶你了解PROC的新治療方案。

圖1 ASCO現場

FRα——鉑耐藥卵巢癌治療新靶點

葉酸受體α（FRα）在大約90%的卵巢癌中表達，其中35%-40%的PROC腫瘤呈現出高水平的FRα表達（腫瘤細胞中有2+強度的陽性細胞占總細胞數的27%）。

Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是一種抗體藥物偶聯物（ADC），包含一種與結合的FRα抗體、可切割的連接物和maytansinoid DM4（一種強效作用於微管的藥物）。MIRV在貝伐珠單抗預治療的PROC的單臂研究SORAYA中顯示出32%的ORR和6.9個月的中位持續反應持續時間（mDOR），得到了FDA的快速批準^[1]。

本次MIRASOL研究是MIRV在PROC治療的再次嚐試，並獲得了較好的陽性結果。

鉑耐藥卵巢癌ORR為42.3%

III期MIRASOL研究陽性結果公布

MIRASOL是一項確認性的、隨機的、全球範圍的3期臨床試驗，旨在獲得全球範圍內的用藥批準^[2]。

圖2 MIRASOL研究設計

MIRASOL臨床試驗納入了453名FRα陽性的鉑類耐藥性卵巢癌患者（晚期高級別上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌），FRα陽性定義為≥75%的腫瘤細胞免疫組化顯示PS2+強度染色。入組患者既往接受過1-3線治療，BRCA基因突變、既往接受過貝伐珠單抗和PARP抑製劑治療的患者也可入選。

入組患者按1:1隨機分組後，接受MIRV 6 mg/kg治療（MIRV組），或者接受化療（IC組）。主要研究終點為研究者評估的無進展生存期（PFS），關鍵次要終點為客觀緩解率（ORR）、OS和患者報告的結果，按優先順序進行分析；其他終點包括安全性和耐受性。對於PFS和ORR，進行了盲態獨立評審委員會（BICR），以進行敏感性分析。

截至2023年3月6日，有227名患者被隨機分配到MIRV組；226名患者被分配到IC組。中位隨訪時間為13.1個月。基線特征在兩組之間平衡良好；14%的患者接受過一線治療，39%的患者接受過兩線治療，47%的患者接受過三線治療；62%的患者先前接受過貝伐珠單抗治療；55%的患者先前接受過PARPi治療。

該研究在主要和關鍵次要終點上達到了統計學顯著的結果，包括PFS、ORR和OS。與標準化療相比，MIRV組研究者評估的中位PFS為5.62個月（vs 3.98個月），研究者評估的ORR為42.3%（vs 15.9%），完全緩解（CR）率為12%（vs 0%）。

圖3 MIRASOL研究PFS數據

表1 MIRASOL研究ORR數據

MIRV組對比化療組的mOS為16.46個月 vs 12.75個月，這意味著MIRV組患者OS延長了將近4個月。

圖4 MIRASOL研究OS數據

亞組分析中，既往接受過貝伐珠單抗治療患者中（n=281），MRIV組對比IC組的PFS為4.4個月vs 3.0個月，OS為15.4個月 vs 10.9個月；
既往未接受過貝伐珠單抗治療患者中，MRIV組對比IC組的PFS為7.0個月 vs 5.6個月， OS為20.2個月 vs 14.4個月。

圖5 MIRASOL研究中根據既往是否接受過貝伐珠單抗分層的OS數據

在安全性方麵，與MIRV相關的治療副作用包括視力問題、疲勞、惡心、角膜損傷、腹痛、周圍神經病變（稱為外周神經病）、幹眼症、腹瀉和便秘。
與IC相比，MIRV組3級及以上的治療相關不良事件發生率較低（42% vs 54%），嚴重不良事件發生率較低（24% vs 33%），由於治療相關不良事件而停藥的比例也較低（9% vs 16%）。
在MIRV組中，14%的患者仍然繼續使用研究藥物，而在IC組中僅有3%的患者。

但值得注意的是，MIRV引起眼相關不良反應的比例較高，如視野模糊、角膜病變和幹眼症，需要與眼科醫生配合減輕副作用。

盤點鉑耐藥卵巢癌治療困境，探索破局之法

ASCO大會邀請到了Memorial Sloan Kettering癌症中心的Róisín O'Cearbhaill教授作為討論嘉賓。O'Cearbhaill教授提出了鉑類耐藥性卵巢癌領域的相關機遇與挑戰。

原發性及獲得性耐藥機製需要深入研究

對於鉑類耐藥性卵巢癌患者，深入研究其原發性和獲得性耐藥機製至關重要。原發性耐藥機製的研究可以幫助我們了解為什麼一些患者對鉑類藥物治療就表現出耐藥性，這可能涉及到腫瘤細胞自身的特征以及基因突變等因素。而獲得性耐藥機製的研究可以揭示在治療過程中腫瘤細胞如何逐漸產生耐藥性，並且有助於發展針對這些耐藥機製的治療策略。

抗原表達異質性

在鉑類耐藥性卵巢癌患者中，抗原表達的異質性是一個重要的問題。某些患者的腫瘤細胞表達了高水平的抗原，如FRα，這使得他們對MIRV等靶向藥物具有較好的治療反應。然而，並非所有患者的腫瘤細胞都具有相同水平的抗原表達。因此，我們需要進一步研究抗原表達的異質性，確定抗原表達水平與療效之間的關係，以便更好地選擇哪些患者將從特定靶向治療中獲益最大。

圖6 生物標誌物表達與療效關係

毒副反應控製

在使用新型靶向藥物治療卵巢癌時，副作用的預防和控製是一個重要的考慮因素。對於MIRV這類藥物而言，患者可能麵臨眼部相關的副作用。在治療過程中，腫瘤醫生需要與眼科醫生緊密合作，共同關注並控製這些副作用。這包括向患者詳細解釋可能的副作用，采取適當的藥物幹預措施以緩解副作用，從而提高患者的生活質量和治療依從性。

新型藥物組合

隨著新靶點的發現與ADC及其他靶向藥物的發展，未來將會有更多的靶向藥物進入市場，我們也需要探索靶向藥物與傳統化療藥物的組合療法，並確定具有最佳療效的治療方案。

O'Cearbhaill教授還提到，亞組分析顯示，先前未接受過貝伐珠單抗治療的子組中， MIRV組相對化療組，OS提高較多，是否應該將MIRV應用於稍前線的治療方案，也是臨床醫生值得研究的問題。

參考文獻：

[1]. Matulonis et al. J clin Oncol. 2023:41(13):2436-2445

[2].J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA5507)

來源：oncology論壇

本文作者：朱子晴

編輯：唐穎