可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療是手術切除加輔助治療，然而，患者從輔助化療中獲益有限，疾病複發或死亡的風險仍然很高。

數據顯示，在早期或局部晚期NSCLC患者中，表皮生長因子受體（EGFR）突變的患者在術後化療或其他治療後複發的風險高於EGFR野生型的患者。幸運的是，隨著新的靶向治療和免疫療法的批準，輔助治療格局正在發展。

奧希替尼（Osimertinib）是一種選擇性不可逆的EGFR-TKI，可抑製EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變。目前，奧希替尼已被國家藥品監督管理局（NMPA）批準晚期EGFR突變NSCLC二線、一線治療以及早期EGFR突變NSCLC（IB-IIIA期）輔助治療。

在2023ASCO年會上，Roy S. Herbst教授公布了ADAURA臨床試驗總體生存分析結果，奧希替尼成為第一個有III期臨床研究數據支持，給EGFR突變的NSCLC患者帶來顯著生存獲益的EGFR-TKI藥物。

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ADAURA研究改寫EGFR突變早期NSCLC治療格局

ADAURA臨床試驗是一個國際、III期、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在研究對於已行手術切除的EGFR突變（EGFRm）IB-IIIA期NSCLC患者，在當前標準治療中加入奧希替尼是否能帶來獲益。

從2015年11月到2019年2月，研究共入組682名患者，被隨機分配到接受奧希替尼（339名患者）或安慰劑（343名患者）。兩組之間基線特征平衡，ADAURA患者群體的人口統計學和臨床特征與EGFR突變NSCLC患者的現有數據相似。奧希替尼組治療時間時間為35.8個月，安慰劑組為25.1個月。主要終點是研究者評估的DFS（對於II-IIIA患者來說）。關鍵的次要終點為 IB-IIIA期患者的DFS，OS和安全性。

奧希替尼帶來顯著DFS獲益

根據2020年ADAURA臨床試驗數據分析，輔助奧希替尼相比安慰劑具有顯著的疾病無進展生存（DFS）益處（II期到IIIA期疾病的患者和IB期到IIIA期疾病的患者，疾病複發或死亡的總體風險比分別為0.17和0.20，兩組比較的P值均小於0.001）。

經過額外2年的隨訪後，更新的數據顯示奧希替尼具有持續的疾病無進展生存益處（II期到IIIA期疾病患者的疾病複發或死亡的風險比為0.23，IB期到IIIA期疾病患者的風險比為0.27）。

奧希替尼帶來中樞神經係統DFS獲益

中樞神經係統轉移是NSCLC患者的一個不良預後因素。與其他EGFR-TKIs相比，奧希替尼對血腦屏障的穿透力更強，在大腦中的濃度更高。在ADAURA中，輔助性奧希替尼治療已顯示出可帶來中樞神經係統DFS獲益。在II至IIIA期患者人群，危險比為0.24。

ADAURA研究證明奧希替尼可帶來OS獲益

截至2023年1月27日，II-IIIA期患者的OS中位隨訪時間為59.9個月（奧希替尼組）和56.2個月（安慰劑組），所有人群中（IB-IIIA期）的OS中位隨訪時間為60.4月（奧希替尼組）和59.4月（安慰劑組）。數據顯示輔助性的奧希替尼治療與安慰劑相比明顯改善了OS。

• 在II-IIIA期患者中，OS HR為0.49（p=0.0004）；5年OS率奧希替尼組為85%，安慰劑為73%。
• 在所有人群中（IB-IIIA期），OS HR為0.49（p<0.0001）；奧希莫替尼的5年OS率為88%，安慰劑組為78%。
• 輔助性奧希替尼的OS優勢在各亞組中基本一致。
• 無論患者之前是否接受過輔助化療，都可以看到OS獲益。

奧希替尼的安全性數據

• 最常見的副作用為腹瀉、皮膚幹燥、皮膚瘙癢；
• 奧希替尼組有20%的患者報告了3級或更高的副作用（vs安慰劑組13%）；
• 15%的服用奧希替尼的參與者和1%的服用安慰劑的參與者將其劑量減少到40毫克（由醫生決定）；
• 因副作用而停止治療的參與者數量很低（奧希替尼11% vs安慰劑組3%）；
• 觀察到的副作用與目前對奧希替尼的了解是一致的。

02

肺癌治療取得重大進展，未來還有哪些問題亟待解決？

針對ADAURA研究，來自Peter MacCallum癌症中心的Ben Solomon教授提出了自己的觀點與思考。他提到，ADAURA研究提示的奧希替尼帶來的前所未有的OS獲益是顛覆性的，可以改變現有的標準治療方案。

但我們還需要在全球範圍內倡導檢測和治療的可及性，以避免在全球範圍內獲得有效的癌症治療方麵的差距和不平等情況惡化。

此外，他提出了一些與ADAURA研究相關的關鍵問題。

是什麼推動了存活率的提高？是延遲複發導致的？還是一些早期肺癌患者可能被奧希替尼治愈？

首先，應該確定治愈的定義。Ben Solomon教授認為治愈有三個要素：

• 首先是統計學上的，即生存的概率與沒有疾病的人群相同；
• 其次是沒有疾病的證據；
• 第三個要素是患者不需要接受治療。

此外，我們還需要充分的隨訪以確保所有這些條件得到滿足。要回答什麼推動了存活率的提高這個問題，我們可以從其他進行了輔助性激酶抑製劑治療的實體腫瘤臨床試驗中尋找線索。

在胃腸道間質瘤中，一項為期3年與1年的伊馬替尼輔助治療的試驗告訴我們治療持續時間的重要性。10年隨訪數據顯示，圖示無複發生存曲線呈紡錘形，這可能反映了疾病的延遲進展。但是疾病的延遲進展不能解釋十年的OS曲線在兩組之間差距擴大，這提示可能有一部分患者被治愈了。

ADAURA是輔助性奧希替尼治療的試驗，其曲線看起來非常相似。然而，這裏需要注意的是，ADAURA研究隨訪時間很短。要了解奧希替尼的長期療效，包括患者是否痊愈，額外的隨訪是必不可少的。

如何實現個性化治療？

未來，我們可以通過各類生物標誌物篩選靶向治療獲益人群，通過檢測最小殘留疾病的技術監測患者疾病狀況。除EGFR突變外，肺癌中還有至少其他十個靶點，仍待新靶向藥物開發及臨床試驗。

例如，在3%到5%的肺癌患者中發現了ALK重排，並且對ALK酪氨酸激酶抑製劑（如阿來替尼）的治療非常敏感。一項名為ALINA的臨床試驗對可切除的ALK陽性患者進行了為期兩年的阿來替尼治療或基於鉑類藥物的化療。這項臨床試驗很快將報告其主要終點——DFS，期待能擴大靶向治療在肺癌輔助治療中的應用。

其他問題

最後，對於肺癌的治療還有非常多的問題值得探索。

（1）怎樣最大化治療效果？

• 治療的最佳持續時間是多久？
• 所有患者都需要進行化療嗎？
• 術前使用奧希替尼治療是否有效？

（2）如何確定獲益人群？

• 奧希替尼對早期肺癌患者是否有效？
• 奧希替尼對Exon19del/L858R以外的EGFR突變患者是否有效？
• ctDNA檢測在奧希替尼治療過程中有哪些應用？

（3）複發之後的治療如何進行？

• 複發之後腫瘤還會對奧希替尼敏感嗎？
• 藥物抵抗的機製是什麼？

期待未來更多的研究探索給肺癌患者找到療效更優的治療方案，助力肺癌患者的長期生存。

本文首發：oncology論壇

作者：朱子晴

編輯：唐穎