2023年6月第13屆北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）年會於北京盛大召開。6月7日胃癌ASCO速遞分會場上，中山大學腫瘤防治中心駱卉妍教授精選今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上報道的胃癌靶向及轉化研究進行精彩演講。

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2023ASCO胃癌靶向治療速遞

Claudin18.2（CLDN18.2）

CLDN18.2在正常胃粘膜細胞中表達，並保留在大多數G/GEJ腺癌中。今年ASCO胃癌靶向治療方麵，CLDN18.2靶點相關研究讓人眼前一亮。

• Updates on Abstract 405736

第一個重磅更新來自我國中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊。GLOW研究是一項III期的隨機、多中心、雙盲的臨床研究。

該研究設計如上圖，隨後駱卉妍教授講解研究終點。

主要研究終點是PFS，從安慰組的6.8個月，提高到試驗組的8.21個月。

結論：使用Zolbetuximab聯合CAPOX靶向治療顯著延長CLDN18.2+/HER2−LA不可切除或mG/GEJ腺癌的患者的PFS和OS，並且總體安全性可控，可以作為CLDN18.2+且HER2-患者的標準一線治療。

駱卉妍教授解讀次要研究終點：

1.OS從安慰劑組的12.16個月提高到試驗組的14.39個月。

2.ORR、BOR、DOR兩組差異不大，這意味著盡管PFS、OS均有一定延長，但治療有效率沒有明顯提高。

3.觀察試驗安全性（TRAEs）最常見的是消化道反應（如惡心、嘔吐），兩組差異不是特別大。

消化道反應顯著的原因，可能是CLDN 18.2主要位於胃黏膜上，也或許這解釋了一個臨床觀察現象：已行胃切除手術的患者，惡心嘔吐發生率較未做手術的患者下降。

• Abstract 4035

SPOTLIGHT及GLOW兩個研究共納入4507例患者進行了CLDN18.2檢測，其中CLDN18.2陽性定義為＞75%的腫瘤細胞對CLDN18.2呈中高強度染色，這樣的患者占研究人群的比例在38.4%。不同地區的CLDN18.2表達並不 一致，中國大陸CLDN18.2陽性表達率35%，

駱卉妍教授分析並總結SPOTLIGHT及GLOW兩項研究得出的CLDN18.2與患者，腫瘤及樣本特征的關係：

• 女性，白種人，年輕，彌漫性患者的CLDN18.2陽性表達率更高。

• CLDN18.2表達與腫瘤類型（G/GEJ），腫瘤部位（胃近端/遠端），樣本采集方式（活檢切除），采集部位（原發/轉移灶）無關。

由此，駱卉妍教授認為對患者的原發灶、轉移灶同時進行CLDN18.2檢測的一致性可能會更好。

下麵是今年ASCO公布的針對CLDN18.2的新型藥物研究進展。駱卉妍教授先點評三項已有研究數據對外發表的研究摘要。

• Abstract 2537

ZL-1211是一款人源化lgG1 mAb，能夠特異性地與CLDN18.2高親和力結合。通過Fc段的S239D和I332E的點突變提高ADCC作用。前期動物模型中展現了其體內抗腫瘤活性。

大會上公布了一組關於ZL-1211爬坡的數據，經過5個階段的爬坡，截至2022年12月，劑量爬坡階段共入組19例患者，患者中位年齡60歲，包括11例胰腺癌，6例胃癌，膽管癌和食管癌1例，78.9%患者接受過2線及以上的係統治療。

駱教授講解，這個研究的總體安全性不錯，當研究爬坡到第4個階段時，沒有觀察到劑量限製性毒性（DLT），常見不良反應仍然以胃腸道反應為主，如惡心、嘔吐、腹痛等。

由於是單藥研究，療效未關注疾病有效率，觀察疾病穩定率達到了60%，胃癌病例中有2例達到了穩定狀態，3例出現腫瘤退縮，但是沒有達到PR。

• Abstract 3016

SYSA1801是一種抗CLDN18.2全人源單克隆抗體-MMAE藥物偶聯物。此前在CLDN18.2表達的多種細胞係和PDX模型中均顯示出顯著的抗腫瘤活性。

這項First-in-human開放標簽，多中心I期臨床研究，評估SYSA1801在CLDN18.2陽性的R/R實體瘤患者中的安全性，耐受性PK和有效性。

研究包含兩個階段：

（1）五個劑量組（0.5-3 mg/kg，IV，Q3W）開展3+3劑量爬坡試驗；

（2）在最佳劑量下進行隊列擴展研究。

今年主要報道了該研究第一個階段33例患者的研究數據，包括26例胃癌和7例胰腺癌患者，1/3患者接受過3線及以上的係統治療。

SYSA1801的任意級別TRAEs發生率75.8%（25/33），≥3級TRAEs發生率24.2%（8/33），大多發生在最高劑量組（3.0mg/kg），無治療相關死亡報道。主要TRAEs包括惡心，嘔吐，幹眼綜合征和貧血。

33例患者中21例患者可評估療效，整體ORR 38.1%（8 PR），DCR 57.1%（8 PR，4 SD）；17例可評估療效的GC患者，ORR 47.1%（8 PR），DCR 64.7%（8 PR，3SD）。駱卉妍教授指出，從這項研究的結果來看，用SYSA1801治療胃癌患者的有效率更高。下圖為一位巨大腹膜後淋巴結患者SYSA1801治療前（左）與治療6周後（右）的對比圖，腫物體積明顯縮小。

• Abstract 4046

這是一項由中國研究者牽頭進行的多隊列、多中心的使用TST001聯合CAPOX一線治療晚期G/GEJ患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，旨在評估TST001聯合CAPOX一線治療G/GEJ腫瘤的有效性及安全性。截至2023年4月21日，共64例患者接受TSTO01聯合CAPOX治療，其中15例在劑量爬坡階段入組，49例在6mg/kg的劑量擴展階段入組。

入組患者具有典型一線G/GEJ患者特征，但腹膜轉移率更高，意味著這些患者通常情況下預後也更差一些。

TST001（CLDN18.2）+CAPOX的安全性較好，TEAEs大部分為1-2級，最常見的TEARs包括惡心，低白蛋白血症，貧血和嘔吐，沒有4級藥物不良反應發生。

載至2023年4月21日，42例患者在6mg/kg劑量擴展組有可測量病及腫瘤評估結果，28例（66.7%）獲得PR。所有劑量組預計中位DOR為9.9個月，所有劑量組預計中位PFS為9.5個月。駱卉妍教授點評相較於之前SPOTLIGHT、GLOW研究，此新型單抗藥物的療效顯現出一定優勢，並期待這項由中國研究者研發的藥物在有效率方麵未來可以得到令人驚喜的突破。

• 聯合免疫治療

駱卉妍教授簡單講解了另外兩項新公布的、正在進行的針對CLDN18.2的研究。學習之前講過的研究不難發現，目前主要治療方案為ADC單藥或與化療藥物聯合，未來研究方向可能考慮進一步聯合免疫治療。這些研究是否會取得理想的治療突破？駱卉妍教授表示拭目以待。

HER2

HER-2是除CLDN18.2之外最受人關注的靶點研究，盡管今年關於HER-2沒有太多成熟的數據，仍然以Ⅰ/Ⅱ期臨床研究為主，這些研究提示了新的靶點藥物研發方向。以下是駱卉妍教授對不同藥物研究進展的總結與分析。

• Abstract 2519

T細胞抗原偶聯劑（TAC）技術是一種修飾T細胞的新方法，使它們能夠識別和治療HER2+實體瘤。TAC01-HER2與CAR-T、TCR有相像之處，但不完全一致。它通過CD3的結合域緊密結合以後激活TCR，同時細胞因子釋放的毒性小很多。該藥物後續已設計了單藥擴展試驗以及聯合藥物試驗。

此次主要報道了該藥物Ⅰ期的爬坡試驗結果。從安全性角度，最常見的不良反應是貧血，其次為細胞因子釋放綜合征。10位患者共經曆了12例細胞因子釋放綜合征，其中11例為1-2級不良反應，1例為3級不良反應，沒有觀察到免疫相關的神經毒性。經過積極處理，大部分不良反應都能得到很好的控製。

從療效來看，胃/胃食管結合部/食管癌症患者中，DCR達到83%，ORR達到33%。

該研究舉了2個典型病例，兩位胃癌患者均經曆多線研究後進入該試驗，例1達PR，例2達到CR。

• Abstract 3029

BB-1701是一款以艾立布林為毒素的HER-2靶向ADC。當BB-1701靶向表達HER2的癌細胞並被內化時，遊離的艾立布林被組織蛋白酶b從ADC上切割下來，並對癌細胞產生細胞毒性。鄰近細胞受到旁觀者效應的影響，體現為遊離艾立布林對腫瘤細胞的細胞毒性和對微環境的非細胞毒性作用。

此次報道first-in-human I期治療局部晚期/轉移性HER-2表達實體瘤患者劑量爬坡的初期結果。研究采用傳統3+3試驗設計，共有8個劑量組（0.4mg/kg-4.0mg/kg）.研究共入組29例患者，其中5例為G/GEJ腫瘤患者，目前已爬坡到第6個劑量組（2.6mg/kg），未觀察到劑量限製性毒性（DLT）。

藥物安全性方麵，最常見的≥3級TRAEs為周圍神經病變（15/29，51.7%），9例患者因周圍神經病變中止治療。

26例入組的多瘤種患者可以用於評估早期抗腫瘤活性，其中13例患者PR（ORR 50%），11例患者SD（DCR 92.3%），而5例入組的胃癌患者，均獲得SD（疾病穩定）。

駱卉妍教授認為這樣積極的數據有待進一步於更多局部晚期/轉移性HER-2表達實體瘤研究中進行驗證。

• Abstract 2538

BDC-1001是一款first-in-class的免疫刺激抗體偶聯物（ISAC），其涉及的抗體為妥珠單抗類似物（靶向HER-2）偶聯TLR7/8激動劑，使用不可切割（non-cleavable）的連接子。BDC-1001可通過區域性激活固有免疫係統，產生持續性的腫瘤靶向免疫反應（Proposed MOA）。

此次大會上公布了BDC-1001（HER-2 ISAC）治療HER-2表達的晚期實體瘤患者1/2期研究。爬坡階段設置了單藥組，以及與納武利尤單抗聯合對照組。BDC-1001單藥組共入組94例患者，其他24例為胃食管（Gastroesophageal）腫瘤患者；BDC-1001聯合納武利尤單抗組共入組37例患者，其中4例為胃食管腫瘤患者。

總體而言，藥物耐受性良好，達到20mg/kg q1w時未達到最大耐受劑量。在在RP2D 20mg/kg q2w劑量組中，7例接受BDC-1001單藥治療，2例（29%）獲得PR；7例接受BDC-1001聯合納武利尤單抗單抗治療，2例（29%） 獲得PR。II 期推薦劑量為20mg/kg q2w時，7例接受BDC-1001單藥治療，2例（29%）獲得PR； 7例接受BDC-1001聯合納武利尤單抗單抗治療，2例（29%） 獲得PR。 由此可見該藥物安全性與有效性均佳 。

• Abstract TPS1114

駱卉妍教授介紹了下一個靶向HER2的抗體降解劑偶聯物（AnDC）新藥物——ORM-5029。該藥物為帕妥珠單抗耦聯強效GSPT1降解分子膠（SMol006）所形成。駱教授期待該藥物在HER-2高表達胃癌患者中有突破進展。

其他胃癌靶點治療新進展

• Abstract 4044

有研究分析30-70%的轉移性/不可切除G/GEJ患者有TP53突變，且與不良預後相關。這樣的研究背景下，一項單臂2期臨床研究，評估伊立替康聯合ATR抑製劑Berzosertib（M6620） 三線治療TP3突變的G/GEJ腺癌患者。然而，駱卉妍教授遺憾表示該研究結果為16例患者中隻有1例達到PR，這意味著並沒有達到主要治療終點。唯一令人振奮的消息是，與伊立替康單藥治療曆史數據相比，PFS有所延長。

駱卉妍教授認為該研究治療前景暫不明朗。

• Abstract 3102

一項研究者發起的多中心、2期籃式TIFFANY研究，評估Futibatinib（一款泛FGFR抑製劑）治療難治性或不耐受SOC治療的FGFR改變（由ctDNA識別）晚期實體腫瘤患者，主要研究終點為研究者評估的ORR。

研究入組26例FGFR改變的患者（9例突變，13例擴增，4例融合）。

研究達到主要終點，5例（19.2%）患者獲得確認的PR（包括膽管癌，胃癌1例，尿路上皮癌，尿管癌）。中位PFS為2.6個月，中位OS為8.9個月。

駱卉妍教授分析：

• 獲得PR的患者與SD或PD（疾病進展）患者相比，基線與治療3周後ctDNA比值變化的中位值顯著更低（0.11 vs.10 vs.1.6）（圖1）；
• 無合並RTK/RAS/PI3K和細胞周期通路改變的惠者，與至少有其中一種通路改變的惠者相比，Futibatinib 治療反應率明顯更高（ORR 50%Vs0%：P=0.0038）（圖2）；
• FGFR擴增的患者，與FGFR突變或融合康者相比，疾病進展後ctDNA檢測到獲得性基因改變更常見（83.3% VS 60% VS 66.7%）（圖3）。

# 02

2023ASCO胃癌轉化研究速遞

AI輔助胃癌篩查

香港中文大學的研究人員收集了19萬人群數據建立模型進行胃癌篩查。眾所周知，胃鏡作為胃癌篩查金標準，但患者麵對胃鏡檢查的依從性不佳，因此有必要探索更簡便的篩查方法。

這項研究主要收集了肝腎功能、電解質、凝血功能等常規指標來進行AI分析。數據不僅收集了胃癌患者，還收集了無胃癌但既往於2004-2015間用過消化不良藥物的患者。隨機挑選80%的樣本用於數據訓練，20%的樣本用於檢測模型。從結果來看，模型區分癌症患者與正常患者的準確度可達99%以上。此外，該模型的臨床可信度、可解釋性、普適性同樣出色。

駱卉妍教授認為這項模型有望應用於臨床，可以作為篩查有潛在胃癌風險患者的輔助工具。

ctDNA

• Abstract 4040

目前PD-1聯合化療已成為轉移性胃食管腫瘤（mEGC）一線治療的標準方案，雖然反應率高，但並非所有惠者均能獲益，提示需要更好的生物標誌物。

KeyLargo研究采用基於腫瘤信息的ctDNA對疾病進行縱向監測。該研究收集18例患者基線及治療中的共116份血漿樣本進行回顧性分析。

研究結果：

• 2例CR患者，治療後超過2年時間的21份血漿樣本均為ctDNA陰性。
• 所有SD和PD患者在所有評估時間點均檢為ctDNA陽性。
• 所有患者在臨床進展時或進展前都能檢測到ctDNA。
• 每3個周期（9周）采集治療中（on-treatment，OT）樣本，30天後任意時間的ctDNA清除與PFS相關（p=0.018）。
• 基線與首個OT樣本的ctDNA比值（rPPM），PR/CR患者下降的比例明顯比PD患者更多（98% vs 45%，p<0.007）。

駱卉妍教授指出監測ctDNA可以預測免疫治療癌症患者的療效與預後。

• Abstract 4032

一項II期研究評估avelumab與雷莫西尤單抗及紫杉醇（RAP）二線治療轉移性食管胃腺癌（EGA）的有效性及安全性。研究者評估ORR30.5%，DCR 79.7%，DOR 8.2個月，中位PFS 5.4個月，中位OS 10.6個月，6個月OS率71.2%。

轉化研究分析顯示：PD·L1 CPS≥5，T細胞庫豐富度[T cell repertoire（TRB） richness）]高於中位值，cfDNA低於中位值似乎可預測更好的預後，其對應的中位OS超過既往的2線治療。

總結：

• 隨著SPOTLIGHT，GLOW研究陽性結果的公布，晚期胃癌的靶向治療有了新的突破；

• 隨著分子信號通路的逐漸闡明，針對既有靶點新的藥物分子設計或全新作用機製的靶點，晚期胃癌靶向治療的研究正如火如荼開展；

• 靶向與免疫的聯合治療，會給未來晚期胃癌帶來哪些新的變化，值得進一步探索；

• 積極推動轉化研究的開展，對早期胃癌的篩查，指導晚期胃癌的精準化治療等有重要意義。