乳腺癌已經超過肺癌，成為全球發病率第一的惡性腫瘤，嚴重威脅人類的生命健康。得益於診斷方式和治療手段的長足進步，早期乳腺癌患者的結局得以顯著改善，但仍難免部分患者的治療過度/不足問題。尋找有效的預後性和預測性生物標誌物，更好地根據風險因素為患者量身定製治療方法是亟需解決的問題。

2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會在6月2日-6月6日（美國東部時間）於芝加哥盛大召開。乳腺癌領域一流專家共聚一堂，分享治療和研究最新進展，為臨床實踐提供夯實的循證醫學證據。Oncology論壇特整理早期乳腺癌生物標誌物相關研究進展，以饗讀者。

摘要號：502

Detection of circulating tumor DNA following neoadjuvant chemotherapy and surgery to anticipate early relapse in ER positive and HER2 negative breast cancer: Analysis from the PENELOPE-B trial.

III期PENELOPE-B試驗研究了在新輔助化療後殘留浸潤性病灶的HR+/HER2-乳腺癌患者中，在內分泌治療（ET）基礎上增加1年呱柏西利治療的效果。既往研究表明，在輔助治療中檢出循環腫瘤DNA（ctDNA）與疾病複發的高風險相關。本研究評估了ctDNA分析在預測PENELOPE-B試驗患者未來臨床複發方麵的潛力。

PENELOPE-B試驗設計

在試驗開始時對未經內分泌治療的患者進行ctDNA分析。在基線（完成新輔助化療和手術後）、第7周期（接受ET±呱柏西利治療約6個月）、治療結束（EOT）和疾病進展時收集血漿樣本。對腫瘤樣本進行全外顯子測序，並使用糾錯測序結合ctDNA檢測專有算法（RaDaR assay）在血漿中追蹤了多達48種腫瘤突變情況。使用Cox比例風險模型評估ctDNA與侵襲性無病生存（iDFS）和遠端無轉移生存的相關性。

ctDNA分析方法

在納入PENELOPE-B試驗的1250名患者中，129名未經內分泌治療，78例有基線ctDNA樣本可供分析。ctDNA分析組代表了整個未經ET組，中位隨訪時間為42.9個月。7例患者檢出基線ctDNA，與iDFS密切相關（HR 8.8，95%CI 3.3-23.4，p<0.0001）。第7周期檢出ctDNA（4例）也與iDFS密切相關（HR 25.5，95%CI 6.5-99.6，p<0.0001）。7例檢出基線ctDNA的患者中，2例在第7周期未檢出ctDNA，30個月時仍無進展，盡管1例後來複發了；在第7周期檢出ctDNA的3例患者均在25個月內複發。在24個月內遠處複發的12例患者中，隻有4例在基線時檢測到ctDNA，3例在第7周期/EOT時首次檢測到ctDNA。在24個月後遠處複發的8例患者中，有2例在基線時檢測到ctDNA，沒有1例在第7周期/EOT時首次檢出。

基線ctDNA與iDFS及DDFS密切相關

研究表明，新輔助化療和術後檢出ctDNA與疾病早期高複發風險相關，這提示輔助ET的療效有限，應對這一患者人群中開展臨床影像學檢查和試驗治療研究。Luminal-A樣乳腺癌新輔助化療後的ctDNA檢測對於預測複發的“敏感性”相對較低，特別是遠期複發，這在一定程度上表明對新輔助化療的應答可能會降低ctDNA檢出率。

摘要號：102

Biomarkers predicting response to 5 immunotherapy arms in the neoadjuvant I-SPY2 trial for early-stage breast cancer (BC): Evaluation of immune subtyping in the response predictive subtypes (RPS).

研究者發現在既往的I-SPY2試驗中的第一個PD-1抑製劑組（PD1-inh）中，pCR與三陰性（TN）乳腺癌中的高STAT1/趨化因子/樹突狀特征，以及與HR+乳腺癌中的高B細胞/低肥大細胞特征相關。根據這些結果，研究者定義了一個納入療效預測亞型（RPS）的研究級免疫分類器（PMID：35623341），該模式的目的是在優先治療中提升pCR。目前在I-SPY2.2中應用的是Immune（ImPrint）和其他RPS生物標誌物的臨床級版本。本次分析評估了5個免疫腫瘤學（IO）治療組（2個PD1-inh，2個PD1-inh聯合和1個PDL1-inh聯合）中的免疫標誌物。

I-SPY2試驗設計

本次研究納入343例HER-乳腺癌患者，涉及5個IO組（60 -72例患者）和對照組（Ctr：343），應用其pCR和mRNA信息。使用logistic回歸評估了32個連續標記，包括30個免疫（7個檢查點基因，14個免疫細胞，3個T/B細胞預後，1個TGFB和5個腫瘤免疫）、ESR1/PGR以及增殖特征，與pCR的相關性。采用Benjamini-Hochberg方法對p值進行校正（BH p＜0.05）。計算了與本研究初始組（免疫細胞和空間鄰近標記）的多重免疫熒光（mIF）數據的相關性。對ImPrint的表現進行了總體和各HR亞組的特征分析。

本次分析涉及標誌物

結果顯示，與TN組相比，HR+組中可預測患者對IO應答的研究級免疫標誌物更多，其中在HR+的聯合IO組中數量最多（27/32標誌物）。由趨化因子/細胞因子主導的腫瘤免疫特征在不同的IO組中以及不同的受體狀態下與pCR的相關最為一致。

此外，研究者發現這些標記物與mIF空間鄰近標誌相關，反映了PD1+免疫細胞和PDL1+腫瘤細胞的高度空間共定位，尤其是在TN中（r=0.59；p=0.003）。

研究者在IO組中評估了ImPrint分類器。在HR+中，28%為ImPrint+；ImPrint+和ImPrint-的pCR率分別為76%和16%。在TN中，46%為ImPrint+；ImPrint+和ImPrint-的pCR率分別為75%和37%。總體而言（HR+和TN，在所有IO組中），ImPrint+的pCR率為75%，而ImPrint-的pCR率為23%。

ImPrint的總體表現與相關性

表現因組而異，pCR率最高的為HR+/ImPrint+的>90%以及TN/ImPrint+ 的>81%。相比之下，對照組中ImPrint+的pCR率為34% （HR+：33%；TN：34%），而ImPrint-的則為13% （HR+：21%；TN：8%）。

ImPrint不同組別表現