過去的幾十年裏，腫瘤治療取得了顯著的進展，但人們對於腫瘤治療的期望也不斷提高。
除了手術切除、放射治療和化學治療等傳統方法的不斷改進，研究者們試圖通過在此基礎上引入新的治療手段包括靶向治療、免疫治療等以提高療效，以期延長患者的生存時間和改善患者的生活質量，即加法治療。
但近年來，人們逐漸意識到：Less is more——腫瘤治療中的加法並不是越多越好。新療法的引入是否有效？是否會帶來嚴重不良反應？是否會影響患者整體情況從而幹擾其他治療手段的完整進行？
對於局部晚期直腸癌（LARC），傳統治療模式是術前同步放化療（CRT）或短程術前放療（SCRT）＋全直腸係膜切除（TME）＋術後輔助化療。近年來，各項研究證實術前通過CRT/SCRT的治療可以獲得更大程度的腫瘤退縮。那麼在此基礎上如何通過做減法/加法，“優化術前治療模式，達到療效與功能並重”就成為了近年研究的重點。
2023年6月8日的CGOG會議上，來自中山大學腫瘤防治中心的陳功教授結合ASCO2023會議發布的最新進展，帶來了幾項大型“減法研究”和“加法研究”的最新進展，結合臨床實踐，與國內同行們分享了 “2023局部進展期結直腸癌的治療進展”方麵的最新觀點，指出基於“精細分層+目標導向”製定個體化術前治療模式將會是未來選擇治療方案的重點依據。
結直腸癌新輔助治療能否豁免放療？解讀ASCO 3項研究結果
2023年ASCO Plenary Session中作為LBA2彙報的PROSPECT研究為部分符合條件的LARC提供了豁免術前放療的真實世界數據。
陳功教授強調在解讀該研究的主要結論時，必須嚴格把握該類型研究的排除標準：需要進行經腹會陰直腸聯合切除術（APR）、cT4腫瘤、淋巴結轉移＞4枚、短徑>1cm的患者被排除在該研究人群之外，即入組患者主要為腫瘤位於高位直腸且為低複發風險的LARC患者。
該研究對入組病人進行1：1分組，分別進行術前放化療/術前FOLFOX新輔助化療，研究主要終點為無病生存期（DFS）。
目前的研究結果顯示：結直腸癌新輔助治療豁免放療5年DFS的非劣效性（界值1.29），即豁免放療後的DFS降低不超過5%。兩組局部複發率均非常低，OS無差別。兩組接受術後輔助化療的比例均非常高。但在排便功能、性功能方麵，單純化療組顯示出更高的獲益。
該研究為局部進展期LARC術前新輔助治療中豁免放療提供了依據。對於cT2N+、cT3N-或cT3N+直腸癌，新輔助FOLFOX治療先行，根據化療反應選擇性應用術前放療，應當是安全且合理的方案。
PROSPECT研究/FORWARC研究主要數據對比：OS、DFS及局部複發率
目前，術前單純新輔助化療的療效已在多項研究中得到證實：PROSPECT和FORWARC研究（ASCO #3505）結果顯示其OS及PFS差異不大；局部複發率很低（PROSPECT研究達到1.8%，FORWARC約10%）；既往各項研究顯示單純化療的病理完全緩解（pCR）率普遍在7%-17%，PROSPECT研究中高達22%。
NAIR和PSSR研究是LARC術前新輔助治療領域另外兩項減法研究，目前的研究結果均提示，相比直接手術，術前新輔助化療可為LARC患者帶來更優的生存數據。
NAIR研究（ASCO #3519）的主要終點為3年無複發生存率RFS，比較了LARC患者直接進行TME手術和術前新輔助化療的療效。本次公布的研究結果中，雖然還沒有出現有統計學意義的差異，但兩條曲線已有分離趨勢。直接手術組已經顯示出較低的RFS（70.9% vs 75.5%），肛門功能也差於術前新輔助治療組。
PSSR研究則比較了直接手術和術前新輔助放化療的療效，目前在局部複發方麵已出現明顯差異即術前放化療後行TME手術相比直接行TME手術具有更佳的組獲益。
術前單純化療對於部分LARC患者而言也許是替代選擇，但以下患者則不推薦術前單純化療︰
由於目前證據顯示單純化療的腫瘤退縮是幾種模式中最差的，所以當臨床需要腫瘤退縮時需謹慎選擇單純化療。而對於大多數的中高位/複發風險低的LARC，推薦使用化療先行，退縮不佳者再挽救性CRT的術前新輔助治療模式，讓更多患者能夠豁免放療所帶來的副損傷。
TNT治療重磅出擊，全程新輔助保駕護航：ASCO兩項研究成果
PRODIGE 23（ASCO LBA3504）剛剛發布了隨訪7年最終的研究結果。該項研究納入416例分期相對偏晚的患者（包含cT3、cT4, cN0-cN2），經過6個周期mFOLFIRINOX三藥化療-放療-TME-化療的治療方案，與傳統放療-TME-化療相比，7年DFS延長5.1% ，而5年DFS延長7.6%。
此外，遠處轉移、總生存情況均得到改善。這也是人類曆史第一次發現術前新輔助放化療帶來的OS差異，TNT治療方案為患者限製平均生存時間（RMST）帶來了4.37的獲益，改善患者的pCR率和OS。
第二個全程新輔助治療TNT研究OPRA（ASCO #3520）與PRODIGE 23不同，將關注重點放在“保肛率”。研究發現放療先行比化療先行得到了更高的保肛率。
OPRA研究，對比TNT模式中器官保全的效果，放療先行（consolidation, CNCT）模式較化療先行（induction, INCT）模式取得更高的保肛率(OP: 58% vs 43%)
陳功教授點評：
綜合上述TNT研究結果，可對LARC患者分組進行不同TNT治療方案。
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對於低位直腸癌，保肛意願強烈的患者，建議采用CRT放療先行的TNT模式以求達到最大程度的局部腫瘤退縮效果；
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對於轉移風險高的LARC患者，建議采用新輔助化療先行，放療隨後鞏固，再行TME的TNT模式，以求達到最大程度降低遠處轉移的風險；
對於其他一般風險LARC患者，建議采用常規術前新輔助CRT/RT，同步TME手術，術後輔助化療的傳統“三明治”模式。
Less or more？結直腸癌圍術期治療方案如何製定？
最後，對於LARC患者術前治療的優化關鍵在於對於患者進行精細化分層。首先基於危險度分層，選擇直接手術或術前新輔助治療。
對於微衛星不穩定MSI-H型直腸癌，單純免疫治療先行，後續期待能夠豁免放化療乃至手術。接下來根據“療效”或“功能”的不同治療目標製定相應的新輔助治療策略。
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若以“療效”為目標（近期療效如pCR、腫瘤退縮；遠期療效如：DFS/DMFS、OS等），可通過在CRT中加入第二個藥物、采用TNT模式或者CRT/RT聯合免疫治療進行術前新輔助治療。
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若以保肛“功能”為目標，則應當選擇盡量減少治療給患者帶來功能障礙（排便、排尿、性功能等）的治療，則需分兩種情況。對於基線判斷可保肛者，選擇性應用單純化療，減少放療毒性（不適於MRF+/ cT4b 腫瘤、低位腫瘤距肛緣<5cm）；對於基線無法保肛者，可於術前通過根治性CRT或TNT，實現不手術或縮小手術範圍，增加腫瘤退縮/cCR，最後行W&W或局部切除，從而提高保肛率。
腫瘤治療不能畏手畏腳，也不可胡亂堆砌。精細分層+目標導向，分析個體病情，充分考慮患者意願，做好腫瘤治療加減法，製定個性化治療策略，才是癌症治療包括結直腸癌治療的陽光大道！
陳功 教授
中國臨床腫瘤學會（CSCO）副秘書長
常務理事亞洲臨床腫瘤學聯盟（FACO）副秘書長
2015-2017年美國臨床腫瘤學會（ASCO）學術委員會委員
廣東省抗癌協會大腸癌專委會主任委員
2019年第三屆“國之名醫.優秀風範”獲得者
CSCO結直腸癌專委會副主任委員、秘書長
CSCO結直腸癌指南專家組秘書、執筆人
中國醫師協會結直腸外科醫師分會常務委員
中國抗癌協會大腸癌專業委員會委員
中國醫師協會結直腸腫瘤專委會肝轉移分會副主任委員
歐洲腫瘤學會（ESMO）會員
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